信迪利单抗联合仑伐替尼，一项新的2期临床实验低调展开

根据8月29日clinicaltrials.gov显示一项前瞻性、双臂、随机、II期临床研究，将信迪利单抗联合仑伐替尼与HAIC用于围手术期治疗高复发风险的可切除原发性肝细胞癌（NCT05519410）已经开始进行。该实验的主要终点1年无病生存率（DFS%）。当前次要终点为客观反应率（ORR）、微血管侵犯（MVI）、病理完全反应（pCR）、2年无病生存率（DFS%）。

该研究2024年9月1日完成，目前信迪利单抗联合仑伐替尼在肝胆领域已经积累了一定临床研究成果。仑伐替尼作为一种酪氨酸激酶（TKI）抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）1-3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4、血小板衍生生长因子受体a（PDGFRa）、RET和KIT（13）。已有的研究表明，仑伐替尼可通过抗血管生成作用增强肿瘤微环境中T淋巴细胞的抗肿瘤活性，从而增强抗PD-1/PD-L1抗体的抗肿瘤作用。

信迪利单抗（Sintilimab）是一种全人源IgG4单克隆抗体，Sintilimab能够与PD-1结合，阻断PD-1与其配体的相互作用，并有助于恢复T细胞的抗肿瘤反应。在近期披露成果的非小细胞肺癌CTONG1901研究中，信迪利单抗以51.6%（16/31）vs帕博利珠单抗组30.3%的ORR率，展现出了不俗的疗效。而在肝癌领域，去年信迪利单抗凭借ORIENT-32研究联合贝伐珠单抗各疗效终点显著优于索拉非尼的表现成功上市。

目前仑伐替尼与信迪利单抗联合的临床研究已经积累了一定成果，本次就来回顾一下在肝细胞癌与胆管癌领域联合使用的公开发表成果。

● 肝细胞癌

·TACE联合仑伐替尼联合Sintilimab治疗不可切除肝细胞癌的疗效：一项多中心回顾性研究

一项去年发表的回顾性研究报告了TACE联合仑伐替尼联合信迪利单抗治疗不可切除肝细胞癌的疗效。该研究最终共纳入52名患者，中位随访时间为12.5个月（95%CI9.1至14.8个月）。肿瘤评估基于mRECIST标准。

客观缓解率（ORR）为46.7%（28/60），分别在4和24名患者中观察到完全缓解（CR）和部分缓解（PR）。23名患者被评为疾病稳定（SD），9名患者疾病进展（PD）。肿瘤大小的减小显示在图1.确认响应者的中位响应持续时间（DOR）为10.0个月。mPFS为13.3个月（95%CI 11.9-14.7个月）。mOS为23.6个月。一名患者在接受TACE联合仑伐替尼+信迪利单抗治疗后评价为CR。

共有44名患者（84.6%）出现任何级别的不良事件（AE）。最常见的治疗相关AE是疲劳（30.8%）、高血压（25%）、腹泻（19.2%）、食欲下降（23%）和掌跖感觉红肿（21.1%）。

在研究期间，48%的患者出现3级AE[n=25]，其中高血压是最常见的3级事件（24%）；5.7%的患者有4级AE[n=3]。共有3.8%的患者出现5级AE，包括肝功能异常（n=1）和消化道出血（n=1）。共有11.5%（n=6）的患者因不良事件停止任何治疗成分；一名患者在第134天死于治疗相关的消化道出血。

·TACE联合仑伐替尼和Sintilimab治疗中期肝细胞癌的疗效研究

今年7月份的一项发表的研究也报告了TACE联合仑伐替尼和Sintilimab治疗中期肝细胞癌的疗效。该研究共纳入62例HCC患者，其中观察组31例，对照组31例。每位患者随访24个月。

随访期间46例患者出现疾病进展（观察组20例，对照组26例）。死亡30例（观察组11例，对照组19例），其中肿瘤进展死亡25例，肝功能衰竭死亡3例，上消化道出血死亡1例，脑血管意外死亡1例。观察组6个月、1年和2年累计总生存率等于或高于对照组。两组2年总生存率差异有统计学意义（P<0.05）。观察组PFS明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。

这两项研究的结果显示，对于HCC患者来说与单独的TACE相比，信迪利单抗联合仑伐替尼的疗效有显著的改进，可能是一个可靠的治疗选择。

但以上两项研究都存在一定局限性。作为样本量有限的回顾性试验，可能会导致潜在的偏倚。在没有进行样本量计算的情况下，根据本研究结论的稳健性不明确，必须将研究结果视为初步结果。其次，研究中的治疗方案是根据医生或患者的偏好确定的，这可能导致研究人群的选择偏差。

·仑伐替尼联合信迪利单抗对比仑伐替尼单药治疗晚期HBV相关肝细胞癌：一项回顾性真实世界研究

该实验针对HBV相关HCC患者进行了研究。共有159名符合条件的晚期HBV相关HCC患者该研究，最终将纳入的139例患者中54例患者纳入联合治疗组（仑伐替尼加信迪利单抗），85例患者纳入对照组（仑伐替尼单药治疗）。统计分析显示两组的患者基线没有显著差异。总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）是主要终点，ORR、DCR和不良事件（AEs）是次要终点。

联合治疗组和仑伐替尼单药治疗组的中位PFS分别为11.3个月和6.6个月。这两组之间存在统计学上的显着差异（p=0.0128，HR=0.57）。此外，联合治疗组的中位OS为21.7个月，而仑伐替尼单药治疗组的OS为12.8个月（p=0.0051，HR=0.43）。

次要评价标准，根据RECIST1.1标准，联合治疗组的ORR和DCR分别为33.3%和87.0%。对照组和仑伐替尼单药治疗组的ORR和DCR分别为24.7%和74.1%。联合治疗组与仑伐替尼单药治疗组的ORR或DCR差异无统计学意义（p>0.05）。然而，根据mRECIST标准，联合治疗组的ORR和DCR分别为38.9%和92.6%。两组在DCR方面存在显着差异（92.6%vs.74.1%，p=0.006）。

仑伐替尼单药治疗组发生了七起3级不良事件。联合治疗组的不良事件，5例观察到3级不良反应，最常见的AE是高血压（45%）。两组患者均未发生≥4级不良反应。

在这项研究中，仑伐替尼联合信迪利单抗被证明是治疗与HBV相关的不可切除HCC的一种安全有效的治疗方法，根据mRECIST标准，仑伐替尼联合信迪利单抗组的DCR明显高于仑伐替尼组。此外，仑伐替尼加信迪利单抗组的PFS和OS均显着长于仑伐替尼组。

●胆管癌

·信迪利单抗联合仑伐替尼治疗二线晚期肝内胆管癌——一项多中心观察性研究

这项多中心观察性研究共招募了41名晚期iCCA患者，对多中心一线化疗后病情进展或不能耐受化疗的患者，采用信迪利单抗联合仑伐替尼治疗。中位随访时间为12.1个月，中位年龄为59岁（范围33-75岁）。主要终点是进展时间（TTP），次要终点包括肿瘤客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和毒性。

16名患者死于疾病进展，中位TTP为6.6个月（95%CI，4.9-8.3）。ORR和DCR分别为46.3%和70.3%。与PD-L1TPS<10%的患者相比，PD-L1TPS≥10%的患者报告的ORR显着更高，分别为93.8%（15/16）和16.0%（4/25），p<0.001。PD-L1TPS≥10%、16.9个月（95%CI，7.5-26.3）与4.1个月（95%CI，1.8-6.4）的患者的中位TTP显着改善，p=0.001。在多变量Cox模型中，获得治疗反应可预测有利的TTP。治疗中出现的不良事件发生的概率为70.3%，并且没有报告与治疗相关的死亡。

信迪利单抗联合仑伐替尼对二线治疗中晚期iCCA有效且耐受性良好。PD-L1TPS表达可以预测联合治疗的疗效。需要进一步调查以研究这种联合治疗在晚期iCCA中的作用。

·胆道癌的三联疗法：GemOX加免疫检查点抑制剂联合仑伐替尼或NGS引导的靶向治疗

以吉西他滨为基础的化疗联合免疫检查点抑制剂对晚期胆道癌（BTC）有良好的疗效。多靶点TKI仑伐替尼和NGS引导的靶向治疗在BTC治疗中也很有前景。该研究探讨了GemOX加sintilimab和TKI（lenvatinib或NGS引导的靶向治疗）对局部晚期或转移性BTC的疗效。

2020年11月至2021年12月，入组22例BTC（6例GBC、14例iCCA、1例pCCA和1例dCCA），平均年龄58.4岁。部分缓解（PR）10例，疾病稳定（SD）9例，疾病进展（PD）3例（13.6%）。客观缓解率（ORR）为45.5%，疾病控制率（DCR）为86.4%。

目前的研究显示出三联疗法的普遍良好和可耐受的安全性。最常见的不良事件为厌食症（68.2%）、恶心（68.2%）、呕吐（36.36%）、脱发（45.5%）和骨髓抑制（63.6%）。治疗期间，不良反应发生率为81.8%，3级或4级不良事件发生率为9.09%。

在晚期BTC患者中，GemOX联合sintilimab和lenvatinib或NGS引导的靶向治疗显示出良好的ORR和DCR，特别是对于PD-L1表达阳性和可靶向基因改变的患者。

自FDA加速批准阿替利珠单抗和贝伐珠单抗以来，检查点抑制剂与多激酶抑制剂的联合使用已成为主流。多项研究表明，ICIs和TKIs联合使用通过促进血管重塑和肿瘤免疫刺激具有协同作用。同为靶免联合的仑伐替尼和帕博利珠单抗已于上个月公布的COSMIC-312III实验中折戟沙场，目前T+A方案依然稳坐头椅。比起安罗替尼联合信迪利单抗正在各癌种领域进行的3期大规模研究，本次研究信迪利单抗联合仑伐替尼对比HAIC用于可切除原发性肝细胞癌围手术期治疗或许可以看作靶免联合另一次尝试。

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