一文读懂：肠道菌群移植的应用与发展

肠道菌群移植（FMT）作为一种新型疗法，已被用于成功治疗复发性艰难梭菌感染。

研究表明，它还可能具有治疗炎症性肠病、肥胖、代谢综合征和功能性胃肠道疾病等其他疾病的潜力。

01、神奇的肠道菌群

据估计，肠道包含 1100 种流行物种，每个个体至少 160 种 [ 2 ]。人类微生物组项目揭示了人类肠道微生物群组成在性别、种族/民族和年龄之间的差异 [ 1]。

饮食也与肠道菌群组成有关 [ 3 ]。与食用典型西方饮食的儿童相比，主要食用植物性碳水化合物饮食的儿童的肠道菌群之间存在大规模差异 [ 4]。

特定菌群的存在可能对健康有益。某些菌群已被证明可以增强新陈代谢、免疫系统、抗癌性、内分泌信号和大脑功能。

与这些益处相关的一些菌群包括：拟杆菌属、双歧杆菌属、梭状芽胞杆菌属簇 XIVa/IV 和乳酸杆菌[10]。

此外，研究表明，肠道菌群具有从损伤中恢复的能力，还可以采用肠道菌群移植（FMT）或者益生元等方法辅助恢复 [11；12；13]。

02、肠道菌群移植（FMT）

肠道菌群移植，又称粪菌移植（FMT），是一种强有力的临床治疗手段，可以改善肠道菌群失调，进而调节肠道菌群产物代谢，改善临床症状，治疗肠道内外的多种疾病 [ 14；15]。

顾名思义，其操作流程就是将健康人粪便中的功能菌群筛选出来，制成制剂，通过不同的移植方式，移植入患者的肠道内，构建健康的肠道菌群微生态。

与其他动辄手术的治疗方法相比，肠道菌群移植操作简单、易于开展，且基本无创，降低副作用的同时，也尽可能地规避了感染风险；此外，肠道菌群移植疗效确切，治疗效果具有持续性。

2011年，肠道菌群被美国《时代周刊》评选十大医学突破之一。此后，胃肠道微生物和微环境在生物医学领域掀起了一轮又一轮热潮，研究者前仆后继，数不清的重磅研究结果纷纷面世。

截至目前，肠道菌群已被发现与几十种疾病具有密切联系，本文将回顾 FMT 在治疗 CDI、炎症性肠病 (IBD) 和其他几种疾病方面的治疗潜力。

03、FMT应用于艰难梭菌感染（CDI）

艰难梭菌是革兰氏阳性、厌氧、产芽孢和产毒杆菌。它是一种主要的医院感染，正成为一种越来越致命和严重的流行病 [ 18]。

抗生素的使用会导致艰难梭菌感染 [23]，标准治疗是万古霉素或甲硝唑，但容易出现复发性和死亡。

目前，FMT 已被用于成功治疗 rCDI，迄今为止文献报道的 500 多例病例的平均治愈率（定义为腹泻消退）为 87-90%。[24；25；26；27]。而标准口服万古霉素疗程的治愈率仅为 31% [ 25]。

此外，FMT 可以持续地恢复肠道微生物群落 [28；29]。

FMT 治疗 rCDI 的疗效已得到临床医生的认可，并于 2011 年成立了一个工作组，就 FMT 的适应症达成共识。

对于中度 CDI，如果对标准治疗至少 1 周没有反应，则需要进行 FMT。

对于严重的 CDI，在适当的最大治疗 48 小时后没有治疗反应时[ 14]， 2013 年美国胃肠病学会治疗指南表明，FMT 应作为 rCDI 的治疗替代方案 [ 30]。

FMT 成功的一个重要因素是恢复厚壁菌门和拟杆菌门的群落并减少变形菌门以有利于竞争艰难梭菌[ 34]。

另一个重要机制涉及唾液酸代谢，FMT 可以通过增加共生细菌对唾液酸的利用来发挥其治疗作用 [ 35]，从而剥夺艰难梭菌的重要能量来源。

除了上述机制外，FMT 可能通过以下机制发挥其治疗作用。包括：

使分泌的艰难梭菌毒素失活的蛋白酶活性；

通过释放短链脂肪酸等小分子刺激宿主细胞防御；

通过类似细菌素的机制对艰难梭菌生存能力的直接活性。

04、炎症性肠病

IBD 是一种肠道疾病，包括溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病 (CD)。IBD的特征是胃肠道的慢性炎症，并且具有疾病进展和缓解的循环性质。

在疾病活动期间（俗称“发作”），患者可能会出现腹泻、恶心、体重减轻、食欲不振、发烧和腹痛。

肠道菌群失调最近被认为是 IBD 发展的可能病理因素。

宏基因组学和代谢组学研究发现： IBD患者肠菌多样性总体降低，特别是厚壁菌门内的拟杆菌门和毛螺菌科成员减少，变形菌门和放线菌门增加 [ 39；40；41]

总体而言，发现 IBD 患者肠道菌群促进炎症，表明氧化应激增加、II 型毒素分泌增加和毒力相关菌群基因增加 [ 42；41]。

进一步探索发现，通过FMT调节肠道菌群可以治疗 IBD [43 ]。

最近的一项系统回顾和荟萃分析观察了 18 项研究，包括 122 名接受 FMT 治疗的 IBD 患者，发现总体临床缓解率为 36.2%。

亚组分析显示，UC 患者的临床缓解率为 22%，而年轻患者（7-20 岁）的缓解率为 64.1%，CD 患者的缓解率为 60.5% [ 44]。

目前为止，接受 FMT 治疗的 IBD 患者的短期随访期间没有发现严重的不良事件 [ 23]。

05、肥胖与代谢综合征

肥胖症是一种以脂肪组织过度沉积为特征的疾病。代谢综合征的特征是一系列体征，例如中心性肥胖、高血压、血脂异常和高血糖，这些会增加患心脏病和糖尿病的风险 [45]。

最近的研究表明，肠道菌群可能参与肥胖的病理生理学 [ 13]。

宏基因组研究发现：肥胖小鼠的肠道菌群显示厚壁菌门与拟杆菌门的比例增加，并且从膳食中提取能量的能力增加 [ 46；47]。

在肥胖个体中发现：菌群可能通过增加能量提取，或者可能通过与肠-脑通路的相互作用导致能量输出减少或通过影响饱腹感而使他们易患肥胖[23]。

最近，一项小型双盲、随机、对照研究发现，从瘦到肥胖（患有代谢综合征）个体的肠菌移植（FMT）可提高胰岛素敏感性、增加肠道菌群多样性和增加产丁酸盐的细菌（Roseburia gutis）。

这项研究表明将来可以通过FMT 治疗肥胖、代谢综合征和糖尿病。

因为肠道微生物群会影响体重，因此，在选择 FMT 的候选供体时，需要考虑供体的体重指数（BMI） [ 49]。

06、功能性胃肠道胃病

功能性胃肠道疾病 (FGID) 是西半球最常见的胃肠道疾病 [ 50]。它们的特点是存在胃肠道症状，但没有任何可识别的解剖学或生化异常。

根据患者经历的主要症状，IBS 有四种亚型。IBS-D 以腹泻为主，IBS-C 以便秘为主，IBS-M 为腹泻和便秘混合型，IBS-U 为非亚型者 [ 51]。

这些变化可能与肠道微生物群的变化有关 [ 52]。已有一些的病例研究证明：使用 FMT 可以治疗 FGID。

一项研究通过结肠镜检查和随后的保留灌肠对 45 名慢性便秘患者进行 FMT ，发现 89% 的患者症状立即缓解，而 60% 的患者在 9-19 个月内持续受益 [ 53]。

另一项研究通过 FMT 对 13 名 IBS 患者进行了 FMT，发现 70% 在 6-18 个月时症状缓解 [ 54]。FMT 对 FGID 的治疗可能具有治疗作用。

07、FTM的安全性

目前，根据FMT对多种疾病的疗效，FMT 已迅速被纳入医学治疗。

迄今为止，长期的后续研究（FMT 后 3-68 个月，FMT 后平均 17 个月）发现 FMT 相对没有副作用 [55]。

迄今为止发表的唯一一项研究发现，在接受治疗的 16 名患者中，15 名出现腹泻、5 名腹部绞痛、3 名嗳气和 1 名恶心。且这些影响都是自限性的， FMT 后 3 小时内即可消退。[25]。

就 FMT 的长期不良影响而言，由于肠道菌群的改变，理论上存在短暂性的肠道不适，但稳定之后会有长期有益影响。

08、相关法规政策

随着肠道菌群移植的疗效验证和广泛推广，目前越来越多的国家针对肠菌移植治疗疾病开始进行规范。

加拿大卫生部发布了一项关于 FMT 监管的临时政策，目前将其作为“新生物药物”进行监管。

同样，美国食品和药物管理局 (FDA) 将肠道菌群视为一种生物制品和药物，并要求医生获得研究性新药申请 (IND) 以管理 FMT。

目前，FMT正式写入中华医学学会消化病学分会《炎症性肠病诊断与治疗专家共识意见》，肠菌移植获得广州市发改委审批，具有正式收费编码。

2019年，国家《生物医学新技术临床应用管理条例》将肠菌移植列为中低风险生物医学新技术。

09、FMT的未来发展方向

FMT 治疗疾病被越来越多的人们接受和认可，并且这是一种“自然”的治疗方法，而且实施起来有效，安全且便捷 [ 23]。

此外，接受 FMT 治疗的功能性肠道疾病患者的观察发现，看似无关的合并症有所改善，揭示了肠道微生物群修饰在许多其他情况下的可能作用 [ 56]。

从已知的研究发现，FMT可以在自闭症、阿尔兹海默症等神经类疾病、肥胖等代谢类疾病、胃肠道疾病以及肿瘤辅助治疗方面发挥有效作用。根据调查结果，未来FMT还可能是其他疾病的潜在有用疗法。正在进行的临床试验将继续为这一不断发展的领域提供更多有效证据。