颅内感染药物治疗的研究进展

神经外科手术患者大脑封闭状态被破坏，易继发感染，术后并发症一直是神经外科难题，严重影响患者愈后及生命安全。随着抗菌药物耐药率的逐年上升和血脑屏障作用，颅内感染治疗问题较难攻克，关键取决于药物是否能透过血脑屏障及脑脊液中的浓度。替加环素、多黏菌素及β-内酰胺类，特别是头孢菌素类和青霉素类，由于其亲水性和耐药性，其在脑脊液中浓度减少，效果不佳，氟喹诺酮类(如莫西沙星、抗结核药物以及利奈唑类药物，在脑脊液中能达到较高的脑脊液/血浆浓度比)已成为新一代治疗颅内感染的首选药物。部分抗菌药物治疗效果不佳的颅内感染，存在颅内真菌感染风险，如伏康唑，两性霉素B，泊沙康唑，卡泊芬净静脉或者脑室给药对预后有积极的作用。对于目前用于治疗中枢神经系统感染的所有药物，可根据给药方案及其时间依赖或浓度依赖的细菌杀灭模式评估药动学/药效学参数为临床治疗提供参考。正常状态下，人体大脑处于封闭状态，不产生感染，当进行外科手术，引流管插管等侵入性操作时，颅脑封闭状态被破坏，易引起感染，影响患者恢复、增加医疗费用和医疗资源，也是患者术后死亡率高的主要因素。统计发现神经外科ICU，颅内感染发生率为3%～20%。脑脊液(CSF)培养是诊断感染的金标准，但阳性率偏低，且培养大约需要3～5d才能产生结果。因此，治疗颅内感染成为神经外科术后关键问题。我国报道的脑脊液培养阳性率不足10%，因此根据病原菌使用抗菌药物较为困难，加之抗菌药物每延用1h，并发症和死亡率分别增加30%和12.6%；早期抗菌治疗和适当选择抗菌药物可预防神经系统的不良后遗症。所以当患者出现临床感染症状(颈项僵直，体温升高，脑脊液白细胞升高)时，首先根据当地病原菌选择经验性覆盖，随后根据微生物学培养及药敏结果及时调整抗菌药物，提高术后颅内感染治疗效果。研究表明颅内感染一般在颅脑术后4～15d发生较多，对于引流患者，术后10～12d是颅内感染高发时期。关于颅内感染治疗时间尚未得到统一，一般认为治疗10至14d；如果脑脊液培养多次阴性，体征较好，建议持续时间可较短；如患者未进行插管，一般限于5至7d治疗即可，若滞留颅内导管，可延长治疗时间。但对于是否需要抗菌药物预防用药仍存在争议。此外，经验性治疗需要考虑最可能病原菌、潜在疾病和患者自身因素，如年龄、基础疾病和免疫状态。国外颅内感染常见病原体为表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和少量革兰阴性杆菌，革兰阴性杆菌中，不动杆菌种类占45%。我国不同地区，培养的结果不同，主要以阳性菌为主，但有文献报道，革兰阴性菌明显低于革兰阳性菌，西北地区阳性菌略高于阴性菌。阳性菌主要以金黄色葡萄球菌为主，革兰阴性菌中多重耐药鲍曼不动杆菌为主，皮肤表面、物体表面及空气中存在的主要细菌为革兰阳性菌，尤其医院工作人员体表携带葡萄球菌率可高达70%，当患者机体抵抗力下降时(如手术)，可导致葡萄球菌感染。近年来，阴性菌的致病率逐年升高，其中鲍曼不动杆菌是引起术后颅内感染的主要阴性菌，随着抗菌药物的升级和长期应用，以及住院时间的延长，鲍曼不动杆菌所致的颅内感染有不断增加的趋势，治疗难度较革兰阳性菌困难。Tuon等报道发现院内鲍曼不动杆菌脑膜炎的死亡率为72.7%，并认为导致高致死率的唯一危险因素是留取脑脊髓液标本后5d内的治疗不恰当，一项最新Meta分析表明采用鞘内注射或室内注射治疗鲍曼不动杆菌，可降低84%的死亡率。革兰阴性菌组疗程长于革兰阳性菌组，可能是革兰阴性菌产生的毒素毒力强，易对抗菌药物产生耐药性，全球耐药性的增加、特别是耐碳青霉烯类菌种的扩散导致了这种结果。因此，及时了解颅内感染的常见病原菌，并安全用药，对于颅内感染治疗有极大帮助。相关报道表明革兰阴性菌主要为鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌，占神经外科颅内感染分离病原菌的42.1%。碳青霉烯类作为抗阴性菌的一线药物，对多种阴性菌有效，且耐药率低，安全性高，特别是对其他药物无效的多重耐药菌亦能产生治疗作用，美国传染病学会和欧洲神经学会联合会指南推荐美罗培南作为细菌性脑膜炎的经验性治疗方法之一。神经外科术后脑膜炎患者血浆和脑脊液中美罗培南浓度与给药方案有关。研究发现美罗培南透过血脑屏障比例为6.4%，治疗效果不理想，在鞘内给药的情况下直接作用于蛛网膜下腔，相比与静脉给药，见效快且疗效肯定。但目前美国食品药物管理局没有批准鞘内使用抗菌药物，也没有关于鞘内治疗适应证的共识。然而，鞘内治疗可考虑用于静脉给药治疗无效、不耐受全身抗菌药物给药、严重脑室炎、持续阳性的脑脊液培养及部分装置不可拆除时。一些研究者报道了美罗培南在细菌性脑膜炎患者中的药动学(PK)和药效学(PD)研究，外科术后患者血脑屏障被破坏，PK结果与普通人不同，可能需要更高剂量、更长输注时间和更短给药间隔才能达到并维持有效的美罗培南治疗浓度。对于神经外科后颅内感染患者，其对脑脊液(CSF)的渗透数据尚不充分。有研究者对美罗培南在神经外科术后细菌性脑膜炎患者血脑屏障的穿透力进行前瞻性和系统性的研究，证实了颅内美罗培南浓度与给药间隔和给药剂量有关。实验发现每8h给药2g，每8h 1g，每6h 1g患者的脑脊液最大穿透率分别为17.6%±7.3%、14.3%±1.7%和30.9%±24.2%。说明美罗培南的剂量越高，给药间隔越短，对病原体的清除效果越好。同为碳青霉烯类抗菌药物，亚胺培南安全性不及美罗培南，易引起中枢神经不良反应，所以临床首选美罗培南治疗颅内感染。随着耐碳青霉烯菌株的出现，替加环素是最新治疗颅内阴性菌感染的候选药物，对多种耐药菌如多重耐药鲍曼不动杆菌有治疗作用。PK研究发现替加环素在脑脊液中的AUC0-24h与血浆中AUC0-24h之比为0.11，表明替加环素在脑脊液中的浓度较低，不易透过血脑屏障。随着耐药率增加，临床可用于泛耐药的抗菌药物有限，因此部分严重颅内感染仍使用替加环素联合治疗，且都获得良好效果。另一种常用抗多重耐药菌治疗的药物为多黏菌素，但其在脑脊液中的浓度才为血浆浓度的10%，采用大剂量静脉注射才能达到杀菌效果，该治疗方法易引起严重肾损害。一般采用鞘内注射治疗，指南建议，肠黏菌素或多黏菌素B治疗革兰阴性菌脑膜炎或脑室炎的鞘内注射剂量应为每天10mg或5mg，治疗期间应为21d。其他相关研究中多黏菌素的剂量和治疗过程各不相同，治疗时间也很不稳定，以2～4周居多，治疗时间低于1周，死亡率相应增高。但该药物存在严重的神经毒性不良反应，发生率在15.4%～60%。现在也有研究表示静脉联合鞘内注射治疗是减少不良反应，增加治愈率的有效方法。颅内感染常见病原菌为阳性菌感染，其中以葡萄球菌多见，针对阳性菌感染，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，一般遵照美国临床上常借鉴美国感染病学会(Infectious Disease Society of America,IDSA)《脑膜炎治疗指南》所推荐的万古霉素为首选药物]。万古霉素亲水性高，分子量较大，所以在正常脑脊液中的含量很低，颅内感染时，药物易透过血脑屏障，渗透性达7%～56%，个体差异较大。根据指南常规给药剂量为1g，每12h一次，研究发现感染时在颅内的浓度达到6.4～11.1mg/L，而根据指南万古霉素的抑菌浓度应在10～20mg/L，因此，部分研究认为对于颅内感染，万古霉素可增加剂量，对于重症感染，有时采用脑室内注射万古霉素治疗。目前治疗经验认为鞘内给药剂量5～20mg/d是一种安全有效剂量，治疗持续时间7～21d。最新国内研究通过高效液相法，检测静脉注射和鞘内注射不同给药方式后患者脑脊液中万古霉素浓度，发现不同患者给予相同剂量，相同给药方式，个体浓度差异很大，静脉注射患者大多数未达到目标浓度，鞘内注射脑脊液药物浓度明显高于静脉注射，且高于目标值，因此对于万古霉素治疗颅内感染，建议进行浓度检测，实行个体化治疗。目前随着耐药率的不断上升，对于耐万古霉素的病原菌，临床首选利奈唑胺进行治疗，其生物利用度高于万古霉素，接近100%，因此，患者在好转的情况下可改用口服制剂序贯治疗。对屎肠球菌的最低抑菌浓度为0.5μg到4mg/L，利奈唑胺在儿童颅内感染治疗时，个体差异较大，安全性低，不推荐作为儿童治疗药物。在成人实验中，利奈唑胺在脑脊液中的浓度是血浆浓度的70%，对MRSA的最低抑菌浓度2mg/L，因此，虽然说明书中未提及利奈唑胺用于颅内感染治疗，但该药物脑脊液渗透性明显高于万古霉素，近年来研究发现利奈唑胺治疗阳性菌引起的颅内感染疗效优于万古霉素，正在逐步取代万古霉素。磷霉素因其肾毒性较少在临床使用，随着耐药率的显著增加，该药物重新在临床得到使用，磷霉素在脑脊液中浓度高达47%，常用于其他药物治疗无效的多重耐药神经外科颅内感染。临床常联合用药治疗颅内感染，该药物对革兰阳性菌和革兰阴性菌，均有效果，多项研究发现，对于多耐药或泛耐药的感染磷霉素联合万古霉素，可以降低万古霉素MIC值，提高治疗效果。颅内真菌感染较少见，其发病率占颅内感染10%，其中，隐球菌真菌感染是常见病原菌，约占真菌感染的40%～60%，真菌主要通过血源途径或因手术及鞘内注射等外源性操作直接从旁鼻窦和眼眶等邻近结构感染中枢神经系统。由于脑脊液培养对中枢神经系统真菌感染的诊断敏感性较差，若患者抗菌药物治疗(包括静脉注射、鞘内注射、换用抗菌药物等)1～2周仍未好转现象，应充分考虑颅内真菌感染的可能性，并应经常进行脑脊液真菌培养以确诊。真菌感染好发于移植患者，研究发现移植患者中3%真菌感染为曲霉所致。有研究显示在外科术前预防使用伊曲康唑，可明显提高患者存活率，对预后有积极作用。确诊为曲霉感染患者首选伏立康唑治疗，次选大剂量两性霉素B脂质制剂，有人则认为由于曲霉菌的侵袭血管性不利于药物到达感染部位，因此推荐手术清除病灶加大剂量两性霉素B、伏立康唑、泊沙康唑或卡泊汾净治疗，如果口服伊曲康唑200mg，每日两次，至少6个月，才能达到治愈。另一类易感真菌感染患者为HIV患者，常见病原菌为隐形球菌，推荐药物为两性霉素B和5-氟胞嘧啶治疗，但价格昂贵，限制了大部分人使用。对于儿童颅内真菌感染，我国进行一项氟康唑在脑脊液中的药动学研究，发现静脉给药后无法检测到药物浓度，而脑室给药后监测到药物稳态浓度(19.54±5.63)mg/L，且没有神经毒性产生，但本研究只选取了少量患者为研究对象，具有局限性。结核性脑膜炎(TBM)是神经外科罕见感染，仅占结核分枝杆菌感染的1%，但其病死率和致残率都极高。利福平是治疗结核性脑膜炎的首选药物，通透性达10%～20%，虽然利福平通过血脑屏障能力较差，但是治疗TBM的必须药物，有研究认为利福平治疗TBM效果与药物剂量有关，但有研究发现口服利福平，增加剂量，并没有提高患者治疗效果和生存率。建议静脉注射万古霉素2周(B-II)。一些专家建议每天添加600毫克的利福平或每天两次300-450毫克的利福平(B-III)。替代品包括以下:利奈唑胺600mg PO/IV，每日两次(B-II)或TMP-SMX 5mg /kg/剂量IV，每8-12小时(C-III)。对于CNS分流感染，建议移除分流，直到CSF培养反复阴性(A-II)后再更换分流。脑脓肿，硬膜下脓肿，脊髓硬膜外脓肿。建议对切口和引流进行神经外科评估(A-II)。建议静脉注射万古霉素4-6周(B-II)。一些专家建议每天添加600毫克的利福平或每天两次300-450毫克的利福平(B-III)。替代品包括:利奈唑胺600mg PO/IV，每日两次(B-II)和TMP-SMX 5mg /kg/剂量IV，每8-12小时(C-III)。海绵窦或硬脑膜静脉窦感染性血栓形成。在可能的情况下，建议对相邻感染或脓肿部位的切口和引流进行手术评估(A-II)。抗凝作用存在争议。建议静脉注射万古霉素4-6周(B-II)。一些专家建议每天添加600毫克的利福平或每天两次300-450毫克的利福平(B-III)。替代药物包括:利奈唑胺600mg PO/IV，每日两次(B-II)和TMP-SMX 5mg /kg/剂量IV，每8-12小时一次。MRSA引起的中枢神经系统感染是神经外科手术的并发症，与连续的感染焦点有关，或者是血液病的菌血症或感染性心内膜炎的并发症。治疗是困难的，因为这些感染的关键位置被血脑屏障隔开，这限制系统使用抗生素的渗透到感染的位置。因此，只要有可能，就应手术引流局部脓肿和清除任何异物，如感染的分流道。对多种抗生素的耐药性以及许多抗生素无法达到CSF的治疗浓度，严重限制了MRSA CNS感染的抗菌治疗选择。万古霉素的脑脊液穿透性较差，未发炎和发炎的脑脊液穿透率分别约为1%和5%，最大脑脊液浓度为2-6 g/mL。利奈唑胺具有良好的脑脊液穿透性，高达66%，脑脊液峰值和谷浓度分别为7-10 g/mL和2.5-6.0g/mL。TMP-SMX对非炎症和炎症脑膜的脑脊液穿透率相似，TMP为13%-53%，SMX为17%-63%；在给药10 mg/kg/天和50 mg/kg/天后，TMP和SMX的CSF浓度分别为1.9-5.7g /mL和20-63 g/mL。利福平的脑脊液穿透率为22%，炎症和非炎症脑脊液的穿透率相似，且在脑脊液中达到杀菌浓度。在无炎症脑膜的成人中，600mg剂量产生的脑脊液浓度为0.57-1.24 g/mL。在兔脑膜炎模型中，达托霉素在3.2-4.0 g/mL浓度下的穿透率为5%-6%；未发炎的脑膜减半。目前尚无治疗中枢神经系统耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的前瞻性随机试验。万古霉素一直是首选的药物，但当它被用作单药治疗时，结果很差。由于万古霉素即使在发炎的脑膜上的渗透也有限，当以标准剂量静脉给药时，脑脊液(可能还有其他中枢神经系统部位)的浓度可能很低。由于利福平可在脑脊液中达到杀菌浓度，一些专家推荐利福平联合万古霉素治疗脑膜炎和其他中枢神经系统感染，尽管缺乏临床数据证明联合使用有益。对标准给药方法无反应的患者可考虑大剂量、持续输注万古霉素。与标准剂量相比，以15mg /kg负荷剂量给药后，肾功能正常的患者连续输注50 - 60mg /kg/ d万古霉素，脑脊液穿透增加，浓度几乎翻倍。该方案耐受性良好，尽管肾毒性与高剂量有关。一些病例报告描述了利奈唑胺、TMP-SMX和达托霉素治疗MRSA CNS感染的成功应用，但需要进一步研究来确定它们在此类感染治疗中的作用。对于伴有中枢神经系统分流术的脑膜炎，去除分流术并放置脑室外引流管是治疗的关键。在放置新的分流器之前，CSF培养应反复呈阴性。尽管使用脑室内和全身抗生素，但感染分流仍与高失败率相关。一旦分流器被移除，全身的抗菌治疗通常是有效的。虽然指导使用的数据非常有限，但对于有心室通路或对全身抗菌素治疗无反应的患者，可以考虑使用室内万古霉素或达托霉素。由于存在颅内出血的风险，对脓毒性海绵窦或硬脑膜窦血栓使用全身抗凝存在相当大的争议。如果使用抗凝，应使用肝素，因为它是可逆的，并应进行影像学检查，排除易出血病变。

美国食品和药物治疗局(FDA)批准克林霉素用于治疗由金黄色葡萄球菌引起的严重感染。虽然没有专门批准用于治疗MRSA感染，但它已被广泛用于治疗SSTI，并已成功用于治疗儿童侵袭性易感CA-MRSA感染，包括骨髓炎、脓毒性关节炎、肺炎和淋巴结炎。因为它是抑菌的，所以不建议用于血管内感染，如感染性心内膜炎或感染性血栓性静脉炎。克林霉素具有良好的组织穿透性，特别是在骨和脓肿中，尽管对脑脊液的穿透性有限。体外对克林霉素的易感性在CA-MRSA中比在HA-MRSA中更高，尽管在不同的地理区域存在差异。推荐用于检测红霉素耐药、克林霉素敏感分离株的克林霉素诱导耐药，现在很容易获得。腹泻是最常见的不良反应，发生率高达20%，与其他口服药物相比，艰难梭菌相关疾病的发生率更高。儿童口服悬浮液往往不能很好地耐受，尽管这可能会添加调味剂。妊娠β类药物。

达托霉素是一种脂肽类抗生素，通过钙依赖性结合破坏细胞膜功能，导致浓度依赖性的杀菌活性。它被FDA批准用于成人金黄色葡萄球菌菌血症，右侧感染性心内膜炎和cSSTI。它不应该用于治疗非血行性MRSA肺炎，因为它的活性被肺表面活性物质抑制。它是高度蛋白结合(91%)和肾脏排泄。金黄色葡萄球菌的达托霉素敏感性阈值<1 g/mL。在治疗过程中出现了与治疗失败相关的非易感菌株。虽然耐药性的机制尚不清楚，但在mprF(赖氨酸磷脂酰甘油合成酶基因)的单点突变经常出现在这些菌株中。先前接触万古霉素和万古霉素MIC值升高与达托霉素MIC值升高有关，提示可能存在交叉耐药。肌酸酐磷酸激酶(CPK)的升高很少受到治疗限制，但在接受6mg /kg/day的患者中出现，而在接受4mg /kg/day的达托霉素患者中则没有出现。应观察患者是否出现肌肉疼痛或无力，并每周测定CPK水平，对于肾功能不全或同时接受他汀类药物治疗的患者应更频繁地监测。几个案例报告的达托霉素诱导嗜酸性粒细胞肺炎已被描述。

利奈唑胺是一种人工合成的恶唑烷酮，可抑制50S核糖体蛋白质合成的起始。它被FDA批准用于成人和儿童治疗SSTI和MRSA引起的医院内相关性肺炎。它在体外对VISA和MRSA有活性。它具有100%的口服生物利用度；因此，只有在胃肠道吸收有问题或患者不能口服药物时才应给予非肠道治疗。利奈唑胺耐药是罕见的，虽然爆发利奈唑胺耐药MRSA感染已被描述。耐药通常发生在23S核糖体RNA (rRNA)结合位点突变的利奈唑胺或cfr基因介导的23SrRNA 2503位点的腺苷甲基化过程中。长期使用受到血液学毒性的限制，血小板减少发生率高于贫血和中性粒细胞减少、周围神经和视神经病变以及乳酸酸中毒。虽然骨髓抑制一般是可逆的，但周围神经病变和视神经病变是不可逆或仅部分可逆的。利奈唑胺是一种弱的、非选择性的、可逆的单胺氧化酶抑制剂，与同时服用血清素受体抑制剂的患者血清素综合征有关。利奈唑胺在儿童中引起的骨髓抑制比在成人中引起的要少。儿童最常见的不良反应是腹泻、呕吐、稀便和恶心。利奈唑胺混悬液可能因为味道的原因而不能被耐受，并且可能在一些药店无法买到。它是C类妊娠慎用药物。

奎奴普素-达福普素是两种链霉素抗生素的组合，可抑制蛋白质合成。它被FDA批准用于成人和儿童cSSTI。16岁。在万古霉素治疗失败的成人和儿童中，它已被用作侵袭性MRSA感染的挽救治疗。包括关节痛、肌痛、恶心和输液相关反应在内的毒性限制了其使用。奎奴普素-达福普素被认为是妊娠β类利福平。利福平对金黄色葡萄球菌具有杀菌活性，除穿透生物膜外，还能达到较高的细胞内水平。由于耐药性的迅速发展，它不应作为单一疗法使用，但可在选定的情况下与另一种活性抗生素联合使用。利福平作为MRSA感染辅助治疗的作用尚未确定，文献中缺乏充分有力的对照临床研究。潜在的使用利福平作为辅助治疗MRSA感染在这些指南的各个部分进行了讨论。值得注意的是，利福平的剂量在整个文献中变化很大，从600mg/天的单次剂量或2次分成剂量到900mg/d的2次或3次分成剂量。本指南中利福平剂量范围的建议是基于有限的公开数据，并在专家意见的基础上认为是合理的。需要额外的研究定义角色和最佳剂量的利福平耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的治疗。

替拉万辛是一种非肠道脂糖肽抗生素，通过与可折叠聚糖链前体结合，抑制细胞壁合成，引起细胞膜去极化。它对MRSA, VISA和VRSA具有杀菌作用。它已被FDA批准用于成人cSSTI，属于妊娠C类，应监测肌酐水平，并在肌酐清除的基础上调整剂量，因为在2项临床试验中，使用替拉万素治疗的个体比使用万古霉素治疗的个体更容易发生肾毒性；目前还无法监测血清水平。

四环素被FDA批准用于治疗由于金黄色葡萄球菌引起的SSTI，虽然不是专门针对由MRSA引起的。虽然四环素具有体外活性，但使用四环素治疗MRSA感染的数据有限。四环素在治疗SSTI方面似乎是有效的，但缺乏数据支持它们在更侵入性感染中的使用。CA-MRSA分离株的四环素耐药性主要与tetK相关。虽然tet(M)基因对这类药物的所有药物都具有耐药性，但tet(K)基因对四环素具有耐药性，对多西环素具有诱导性耐药性，不影响米诺环素的敏感性。因此，二甲胺四环素是一种潜在的替代治疗。二甲胺四环素有口服和非口服剂型。

替加环素是一种四环素的衍生物，FDA批准用于成人皮肤软组织和腹腔内感染。它的分布量大，在组织中浓度高，在血清中浓度低(1 g/mL)。由于这个原因，并且由于它对MRSA表现出抑菌活性，在治疗菌血症患者时应谨慎。由于III/IV期临床试验的全因死亡率增加，FDA最近发布了一项警告，要求考虑对严重感染患者使用替代药物。四环素属于妊娠D类，不建议8岁以下儿童服用，因为可能会导致牙釉质变色和骨骼生长减慢。使用。FDA并未批准TMP-SMX用于治疗任何葡萄球菌感染。然而，由于95%-100%的CA-MRSA菌株在体外敏感，它已成为门诊治疗SSTI的重要选择。一些研究，主要涉及甲氧西林不敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)，已表明在骨和关节感染的作用。少数病例报告和1项随机试验表明对治疗侵袭性葡萄球菌感染(如菌血症和心内膜炎)有潜在疗效。TMP-SMX治疗儿童化脓性SSTI有效。目前还没有对儿童侵袭性CA-MRSA感染治疗评估。建议谨慎使用TMP-SMX治疗老年患者，特别是同时接受肾素-血管紧张素系统抑制剂和慢性肾功能不全的患者，因为高钾血症的风险增加。TMP-SMX不建议用于妊娠晚期孕妇，当它被认为是妊娠C/D类别时，或用于小于2个月的婴儿。

万古霉素一直是主要的非肠道治疗MRSA感染。然而，由于其缓慢的杀菌活性、耐药菌株的出现以及敏感菌株中可能出现的“MIC漂移”，它的功效受到了质疑。在体外，万古霉素杀灭葡萄球菌的速度比β-内酰胺慢，尤其是在较高的接种量(107-109菌落形成单位)时，而且在MSSA菌血症和感染性心内膜炎方面明显不如β-内酰胺。组织渗透性变化很大，并取决于炎症的程度。特别是，它对骨骼、肺上皮内液和脑脊液的渗透有限。万古霉素被认为是妊娠C类。

万古霉素的剂量和监测建议是什么?

这些建议是基于美国卫生系统药剂师协会、IDSA和传染病药剂师协会关于万古霉素给药指南的成年人共识声明。IV万古霉素15-20mg/kg/剂量(实际体重)每8-12 h，每剂量不超过2 g (B-III)肾功能正常的患者。对于疑似MRSA感染的重症患者(如脓毒症、脑膜炎、肺炎或感染性心内膜炎)，可考虑25-30 mg/kg(实际体重)的负荷剂量。(考虑到大剂量万古霉素可能导致红人综合征和过敏反应的风险，应考虑延长输注时间至2h，并在给药前使用抗组胺剂。(C-III)。万古霉素谷浓度是指导万古霉素给药(B-II)最准确、实用的方法。在第四或第五次剂量前，应在稳定状态下获得血清谷浓度。不推荐万古霉素峰值浓度(B-II)。对于由MRSA引起的严重感染，如菌血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、肺炎和严重SSTI(如坏死性筋膜炎)，建议万古霉素谷浓度为15-20 g/mL (B-II)。对于大多数肾功能正常且不肥胖的SSTI患者，传统的每12小时1克的剂量是足够的，不需要谷监测(B-II)。对于严重感染、病态肥胖、肾功能不全(包括透析患者)或分布量波动(A-II)的患者，建议采用万古霉素谷浓度监测。不推荐持续输注万古霉素方案(A-II)。对于成年患者，建议根据实际体重并根据患者估计的肌酐清除率进行调整，每 8-12 小时一次 15-20 mg/kg/天的万古霉素剂量，每剂不超过 2 g。基于体重的给药对肥胖患者尤为重要，当使用每 12 小时 1 克的常规给药策略时，他们可能会出现剂量不足。一些专家建议对严重疑似或记录的 MRSA 感染（脓毒症、脑膜炎、肺炎、或心内膜炎），以使早期达到目标谷浓度，尽管缺乏临床数据。在一项小型研究中发现 25 mg/kg 的万古霉素负荷剂量是安全的。由于与间歇给药相比缺乏明显的益处，并且由于时间.MIC 不是疗效的主要预测指标，因此不推荐持续融合万古霉素。最能预测万古霉素疗效的药效学参数是曲线下面积 (AUC) 与 MIC (AUC/MIC) 的比值。一项涉及金黄色葡萄球菌下呼吸道感染患者的单一研究报告称，与 AUC/MIC 为 400 相比，AUC/MIC >400 与改善临床反应和微生物根除有关。在一项涉及 MRSA 医疗保健相关肺炎患者的研究中，9.4g/mL 和 20.4 g/mL 的万古霉素平均谷浓度与 318-111g h/mL 和 418-152 g的平均 AUC（6 标准差）相关h/mL，尽管未观察到谷浓度与临床反应之间的关联。需要进一步的研究来验证目标 AUC/MIC >400，但根据目前可用的数据，如果生物体的 MIC <1 g/mL，则需要 15-20 g/mL 的万古霉素谷浓度来实现这一目标。即使使用积极的给药策略，万古霉素 MIC 为0.5 g/mL 时达到目标 AUC/MIC 为 0.400 的概率为 100%，MIC 值为 2 g/mL 时为 0%。在肾功能正常患者中，最高可达可能需要 3-4 g/天万古霉素才能达到目标 AUC/MIC。测量可预测 AUC/MIC 血清谷浓度是监测万古霉素最实用方法。万古霉素谷浓度 10 g/mL 与治疗失败有关，这可能归因于对组织隔室的不同渗透和万古霉素异抗性金黄色葡萄球菌 (hVISA) 的选择。支持更高目标谷的临床数据有限。谷值 >15g/mL 与改善结果、菌血症持续时间或死亡率没有明显关联。然而，为了优化万古霉素的药效学，提高组织渗透性，并尽量减少耐药菌株的选择，专家组建议针对严重感染以更高的谷浓度为目标浓度。对于不太严重的感染，包括大多数 SSTI，在没有更积极的给药策略的情况下，基于出色的临床反应率，肾功能和体重正常的成年患者的传统给药可能就足够了。较高的万古霉素剂量和谷浓度可能与老年患者的肾毒性和高频听力损失增加有关。此类调查受限于小样本量、回顾性研究和其他肾毒性药物的共同给药的结果。显然，需要进行额外的前瞻性研究，特别是因为实施了更高剂量的策略。指导万古霉素治疗 MRSA 患儿的数据有限。药效学数据表明，对于万古霉素 MIC <1 g/mL 的分离株，需要更高的剂量（60 mg/kg/天）才能达到 AUC/MIC 0.400，但还需要进一步的研究。重病儿童可考虑 20-25 mg/kg 负荷剂量。尚未研究针对儿童侵袭性感染的 15-20 g/mL 谷浓度的有效性和安全性，但应考虑在严重感染中，例如菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、肺炎和严重的 SSTI（即，坏死性筋膜炎）。万古霉素肾毒性在同时使用氨基糖苷类时更常见。

万古霉素药敏试验结果如何指导治疗？对于万古霉素 MIC <2 的分离株（例如，根据 CLSI 折点敏感），患者的临床反应应决定是否继续使用万古霉素，与 MIC 无关（A-III）。如果患者对万古霉素有临床和微生物学反应，则可以继续密切随访。如果患者在充分清创和去除其他感染灶后对万古霉素没有临床或微生物学反应，则无论MIC如何，都建议使用万古霉素的替代品。对于万古霉素 MIC 0.2 g/mL 的分离株（例如 VISA 或 VRSA），应使用万古霉素的替代品（A-III）。hVISA、VISA 和 VRSA 的出现对这种药物的使用提出了额外的挑战。尽管这些菌株相对不常见，但它们与万古霉素治疗有关失败和糟糕的结果。结果，2006 年 CLSI 将敏感菌株的 MIC 折点从 <4 g/mL 降低到 <2 g/mL，现在 4-8 g/mL 和 >16 g/mL 的 MIC 表示中间和耐药菌株，这些菌株的检测,特别是 hVISA，其中存在小的、抗性的细胞亚群,仍然是敏感性测试方法的限制。目前 hVISA 检测的“金标准”是人口分析概况 (PAP) 除以 AUC；然而，这种方法是劳动密集型的，对于临床实验室来说是不切实际的。一些简单检测，包括宏稀释 Etest、Etest 糖肽抗性检测和含有5 mg/L 替考拉宁的 Mueller-Hinton 琼脂，对 hVISA 检测比其他方法更敏感和特异性，尽管最能预测结果的最佳检测方法尚不清楚.鉴于目前的限制，不推荐常规检测 hVISA。对于万古霉素 MIC 为 2g/mL 的患者，特别是对万古霉素治疗临床反应有限或无临床反应的患者，应采用替代方法，如 Etest，以提高 VISA 的检测。中心观察到在 CLSI 标准中被表征为易感的 MRSA 分离株中出现“MIC漂移”，主要问题是万古霉素活性逐渐丧失，因为临床失败似乎在 MIC 值为 2 g/mL 的那些中更为常见与 MIC 值为 2 g/mL 的患者相比。迄今为止，在万古霉素 MIC 为 2g/mL 的分离株患者中，没有明确显示替代方案可导致更好的临床结果。此外，有关“MIC漂移”是否存在的数据相互矛盾，尚未得到其他团体的证实。一项大型多中心研究中，通过参考肉汤微量稀释确定 MIC 0.1g/mL 的MRSA 分离株的频率范围为 1.6%-3.7%，这主要归因于 USA100 菌株的克隆传播，其对万古霉素的敏感性降低。 解释由于目前可用的敏感性测试方法的限制以及 MIC 结果的相当大的可变性，这些数据的一部分变得更加复杂，具体取决于所使用的方法。挑战是 MIC 方法可接受的可变性是 6倍稀释，这使得很难区分1和 2 g/mL 的 MIC。Etest、MicroScan 和 BD-Phoenix 报告的 MIC 值高于参考肉汤微量稀释，在某些情况下将易感菌株称为中间体，而 Sensititre和 Vitek 系统倾向于低估抗性。在一项研究中，Etest 报告高达 98% 的 MIC 为1.5 或 2 g/mL，但当使用 CLSI 肉汤稀释法时，发现只有 3% 的分离株的万古霉素 MIC 为 2g/mL。因为 Etest 和其他方法倾向于报告 MIC 结果高于参考肉汤微量稀释报告的结果，未知“MIC漂移”是否代表真实现象，是否是取决于所用测试方法的技术伪影，或由于克隆传播，它是否适用于少数机构。儿科 MRSA 分离株的“MIC漂移”的存在或程度尚未得到很好的表征。在一家儿童医院，使用 Etest 观察到金黄色葡萄球菌分离株的万古霉素 MIC 增加，但肉汤微量稀释试验未观察到。由于目前的药敏试验方法无法可靠地区分 1 g/mL 的 MIC 和 2 g/mL 的MIC，因此专家组建议在做出治疗决定时评估患者的临床和微生物学反应以及 MIC 结果。对成年患者持续性 MRSA 菌血症和万古霉素治疗失败如何处理？建议寻找并去除其他感染灶、引流或手术清创 (A-III)。大剂量达托霉素（10 mg/kg/天），如果分离物易感，与另一种药物联合使用（例如庆大霉素 1 mg/kg IV 每 8 小时一次，利福平 600 mg PO/IV 每天或 300-450 mg 应考虑口服/静脉注射每日两次、利奈唑胺 600 mg PO/IV BID、TMP-SMX 5 mg/kg 每日两次静脉注射或β-内酰胺类抗生素（B-III）。如果降低对万古霉素和达托霉素的敏感性，目前的选项包括以下：奎奴普素-达福普素7.5 mg/kg/dose IV 每 8 h，TMP-SMX 5 mg/kg/dose IV，每天两次，利奈唑胺 600 mg PO/IV，每天两次，或特拉万星 10 mg/kg/dose IV每天一次（C-III）。这些选择可以作为单一药物或与其他抗生素联合使用。用万古霉素治疗的侵袭性 MRSA 感染的很大一部分发生临床或微生物学失败。持续性菌血症和复发在感染性心内膜炎患者中很常见，在一项随机试验中占万古霉素失败的17%。持续性菌血症与较差的临床结果相关。万古霉素治疗失败的原因是药物杀菌活性缓慢、出现对万古霉素敏感性降低的菌株、CA-MRSA 毒力可能增强以及清创不充分或保留假体装置。然而，目前，在临床治愈或血培养消毒方面，没有任何替代药物或方案被证明优于万古霉素，这对此类感染的治疗提出了挑战。应该认为患者已经经历过治疗失败和寻求替代疗法是一个复杂的问题。由于清除 MRSA 菌血症的中位时间为 7-9 天，因此大多数专家一致认为，在治疗第 7 天或前后持续存在菌血症应促使再评估，以确定是否需要改变治疗方案。应考虑几个因素，包括：（1）患者的整体临床反应；(2)万古霉素谷血清浓度；（三）药敏试验结果；(4) 其他感染病灶的存在和清除能力。调整治疗的决定和发生这种情况的时间范围可能因临床情况而异。虽然如果患者在万古霉素治疗 1 周后持续存在菌血症，通常应考虑调整治疗，但改变治疗的阈值可能如果在充分清创和去除其他感染病灶后患者的临床状况仍在恶化，或者万古霉素 MIC 为 2 g/mL，尤其是在脓毒症或危重患者中，则应更早进行。另一方面，如果患者有临床反应且万古霉素 MIC 为 0.2 g/mL，则无需立即改变治疗；在许多情况下，如果继续使用万古霉素治疗，血流会清除。一般来说，在成人患者万古霉素治疗失败的情况下构建替代方案时，专家组建议改变治疗方案而不是添加其他药物（例如，利福平和庆大霉素）到万古霉素。在可能的选择中，达托霉素具有最快的杀菌活性，尽管使用达托霉素治疗对万古霉素没有反应的患者需要特别考虑。万古霉素 MIC > 2 g/mL 的分离株可能有达托霉素 MIC 在不敏感范围（1g/mL），体外暴露于万古霉素可能会选择更高的达托霉素 MIC。持续性菌血症和达托霉素临床失败与达托霉素 MICs 0.1g/mL 相关。推荐 10 mg/kg 剂量似乎是安全的，基于有限的体外证据表明较高剂量可能抑制耐药性的出现，以及一些临床数据表明 10 mg/kg 达托霉素的潜在功效/天清除因达托霉素 MIC 为 2g/mL 的菌株引起的复杂 MRSA 菌血症。尽管没有临床数据，也需要进一步的研究，但一些专家建议将达托霉素与另一种药物联合使用，例如每 8 小时 1 mg/kg的庆大霉素、利福平或两种药物联合使用，如果应变对两者都敏感。已在体外和动物模型中描述了达托霉素和庆大霉素、达托霉素和利福平以及所有 3 种药物之间的协同作用，尽管一项研究表明达托霉素和利福平的组合可能具有拮抗作用。每天一次 5mg/kg 的庆大霉素可能是传统剂量的替代方案，并且具有较低的肾毒性风险。指导对万古霉素和达托霉素均不敏感且治疗失败患者治疗数据更少。

奎奴普素-达福普素已成功地用作万古霉素治疗失败患者的抢救疗法，尽管对心内膜炎和不明来源菌血症患者的反应率较低。TMP-SMX在体外具有杀菌作用，但在治疗金黄色葡萄球菌感染方面不如万古霉素，尽管所有治疗失败均发生在MSSA感染患者中，而所有MRSA感染患者均治愈。受损宿主细胞和细菌释放的胸苷可能会限制叶酸拮抗剂的功效，因此在使用 TMP-SMX 治疗严重的金黄色葡萄球菌感染时应谨慎行事。一些专家建议，如果 TMP-SMX 有效，可加用庆大霉素或利福平。用于抢救治疗。与达托霉素相比，达托霉素和甲氧苄啶-磺胺甲恶唑的组合具有快速的杀菌活性在体外研究中单独用于对达托霉素不敏感的菌株。利奈唑胺已在多个系列中单独使用或与其他药物（例如，利福平、夫西地酸、庆大霉素、阿米卡星和碳青霉烯类）联合使用并取得了一些成功，但左侧心内膜炎患者的预后较差。值得注意的是，利福平在通过不明机制联合给药时可能会降低利奈唑胺的水平。有1 例三尖瓣心内膜炎患者持续 MRSA 菌血症的病例报告，该患者使用特拉万星成功治疗。万古霉素加β内酰胺的组合已被证明在体外和体内对 VISA 和 VRSA 具有协同作用，尽管需要额外的临床研究。最近，在达托霉素与β-内酰胺联合治疗因达托霉素不敏感菌株引起的感染时，也出现了类似的观察结果。希望正在开发的用于治疗 MRSA 感染的新型化合物在未来将提供更有效的替代方案。数据不足以指导儿童持续性 MRSA 菌血症的治疗，关于使用替代或联合治疗的决定应个体化。

---Clin Infect Dis. 2011 Feb 1;52(3):e18-55. doi: 10.1093/cid/ciq146.