【衡道丨文献】肥大细胞病变最新诊断标准和分类：共识建议

摘要 肥大细胞增多症是一种造血系统肿瘤，其特征是肿瘤性肥大细胞（MC）在包括皮肤、骨髓、脾脏、肝脏和胃肠道等多种器官中增生和聚积。WHO分类分为皮肤肥大细胞增多症（CM）和系统性肥大细胞增多症（SM）的不同变异型。虽然这种分类仍然有效，但该领域的最新发展以及新的诊断和预后参数的出现，需要更新和完善MC肿瘤的定义和诊断标准。此外，MC激活综合征（MCAS）和易患SM和MCAS的遗传特征已被确定。为了讨论分类中的这些发展和改进，于2020年8月组织了一次由欧美专家组成的工作会议。本文报告了这次会议的成果。提出了CM和SM分类的调整，SM变异型诊断标准的改进，包括冒烟型SM和骨髓肥大细胞增多症（BMM），以及MCAS和涉及MC的其他情况的标准更新。MC表达CD30符合SM的次要标准，BMM则需符合SM标准、无皮肤病变和无B和C发现来定义。基础血清类胰蛋白酶水平超过20纳克/毫升仍然是次要的SM标准，因为认识到遗传性α类胰蛋白酶血症和各种髓样肿瘤也可能导致类胰蛋白酶升高。我们更新的提案将支持日常实践中的诊断评估和预测，以及MC疾病的临床试验。

江苏大学附属医院 病理科

龙卫国 主任

 介绍

肥大细胞增多症是一种造血系统肿瘤，其定义为肿瘤性肥大细胞（MC）在皮肤和/或内脏器官（如骨髓、脾脏、淋巴结、肝脏和胃肠道）中的增殖和积聚。世界卫生组织（WHO）将肥大细胞增多症分为皮肤肥大细胞增多症（CM）、系统性肥大细胞增多症（SM）和MC肉瘤（MCS）。根据疾病的独特特征，SM进一步分为惰性SM（ISM）、冒烟型SM（SSM）、侵袭性SM（ASM）、SM伴相关造血肿瘤（SM-AHN）和MC白血病（MCL）。MCS是一种罕见的局部侵袭性MC肿瘤，通常在短时间内发展为MCL。高级别SM（ASM、SM-AHN、MCL）和MCS的预后不良。如果治疗不成功，这些患者的估计中位生存时间不到3年（表1）。

表1. WHO Classification of Mastocytosis and Prognostic Impact

在绝大多数SM患者的肿瘤细胞均表达肿瘤驱动基因KIT D816V突变。少数SM患者，包括具有高分化（WD）MC形态的患者，可检测到其他类型突变。而在真正的MCS中，肿瘤细胞通常缺乏KIT D816V。在儿童CM中，已经描述了几种不同形式的KIT突变，包括KIT D816V。

MC疾病患者经常出现介质相关症状。根据遗传学变异的不同、并发症和预防性治疗的疗效，患者症状可能轻微、严重，甚至危及生命。然而，也有CM或SM患者多年都没有出现任何介质相关症状。在有严重复发症状（过敏反应）的患者中，血清类胰蛋白酶水平在发病期间通常显著高于正常水平，可以诊断为MC激活综合征（MCAS）。遗传性α类胰蛋白酶血症（HαT）是一种最近描述的常染色体显性性状，由编码α类胰蛋白酶的TPSAB1基因的拷贝数增加引起的疾病，可能影响SM介质诱导症状的频率和严重性的遗传变异。大多数HαT携带者的基础血清类胰蛋白酶水平升高。携带HαT的SM患者可能会反复出现严重的过敏反应，可被诊断为MCAS，尤其是当同时存在过敏反应时。事实上，IgE依赖性过敏是SM的相关共发病。另一种与SM相关的疾病是骨病，可能表现为骨硬化、骨质减少、骨质疏松或骨溶解，并可能导致病理性骨折。

与预后相关的伴随疾病是髓样肿瘤（AHN），包括慢性粒单核细胞白血病、骨髓增生异常综合征（MDS）、骨髓增生性肿瘤（MPN）、MDS/MPN重叠肿瘤、慢性嗜酸性粒细胞白血病和急性髓系白血病（AML）。在这些患者中，肿瘤细胞（MC、AHN细胞或两者）可能显示染色体异常和额外的体细胞缺陷，包括ASXL1、SRSF2、TET2、JAK2、RUNX1或RAS突变。这些患者的不良预后，通常由AHN的侵袭性决定。

在过去的15年里，许多其他预后因素已经在成年SM患者中得到确认和验证。此外，已经建立了多参数评分系统，通过该系统可以预测总体和无进展生存率。此外，在过去20年中，已经建立了许多新的治疗概念，KIT D816V突变的靶向酪氨酸激酶抑制剂、异基因造血干细胞移植（SCT）、免疫疗法和IgE靶向方法。这些治疗大大改善了患者的预后、生存率和生活质量。因此，根据个体化医疗原则，根据疾病和患者相关参数确定正确的诊断和治疗至关重要。

为了提供当代标准，调整疾病相关标准以适应新的发展也很重要。尽管2001年至2017年间制定的诊断标准和分类仍然有效，但该领域的最新发展和新标记物的出现，使得需要完善和更新MC疾病的诊断标准。

为了解决这些问题，2020年组织了一次工作会议。本文总结了本次会议的讨论和成果。

 历史概述：2000-2020年肥大细胞增多症的标准和分类  

1991年至2000年间，在一系列临床研究、研讨会和会议上讨论、验证并制定了CM和SM的诊断标准。由此产生的CM和SM诊断标准和分类在2000年工作会议上提出，并于2001年由世界卫生组织通过。随后，世界卫生组织在2008年和2017年对MC疾病的分类进行了改进。为了协助世界卫生组织，我们的欧美共识小组于2000年、2005年、2010年、2012年、2015年和2020年组织了工作会议。此外，欧盟和美国已经建立了能力网络，即欧洲肥大细胞增多症能力网络和美国肥大细胞疾病倡议，其共同目标是改善患者管理，促进研究，并支持制定MC疾病的诊断标准和护理标准。

 工作会议、协商一致讨论和编制协商一致声明  

2020年MC疾病工作会议于2020年8月30日至9月1日召开。相关共识讨论于2020年2月至2021年1月举行。由于冠状病毒（SARS-CoV-2）大流行，工作会议以混合（现场和网络相结合）会议的形式组织。补充文件中描述了共识形成程序和共识声明的发展。与2010年一样，会议还邀请患者及其亲属通过制定并向科学界转发重要的开放性问题、问题和建议来支持共识小组。

CM和SM中的皮肤受累：拟议修改  

在诊断流程中，第一个关键步骤是确定患者是CM还是SM。大多数CM患者是儿童，而SM通常发生于成人。尽管如此，大多数成年SM患者仍有皮肤病变。与儿童不同的是，成年患者总会经历完整的检查，包括BM检查（组织学和抽吸），以确认或排除SM。相反，除非发现晚期SM或其他血液肿瘤的明确迹象，通常不建议儿童进行BM检查。

在儿童中，CM的定义是典型的皮肤病变、阳性Darier征（Darier征是指用钝器轻轻摩擦皮损，数分钟内发生局限性红斑、风团、瘙痒，1小时内消退，系肥大细胞释放组胺所致）和缺乏全身受累的临床症状。在成年人中，CM是由典型的皮肤病变、Darier征和/或阳性皮肤组织学和缺乏SM的诊断标准来定义的。重要的是，区别成人CM和SM具有预后意义，因为CM患者表现出更好的无进展生存率。另一个重要的观点是，在CM患者中，克隆性MC的系统性累及如仅符合到1或2个次要SM标准时仍不足以诊断SM，除非满足SM的全部诊断标准。对于尚未经过BM分析进行完整分期的成年皮肤病变患者，暂时诊断为“皮肤的肥大细胞增多症”（MIS）是合适的。在儿童中，MIS的临时诊断不适用，除非（i）血清类胰蛋白酶水平超过100 ng/mL和/或（ii）发现系统性血液病的明确迹象（例如，原因不明的脾肿大）和（iii）未进行BM研究。否则，儿童的仍诊断为CM。

一旦确诊为CM，应进一步分为黄斑丘疹型CM（MPCM）、弥漫型CM和皮肤肥大细胞瘤。这些变异型的诊断标准如表2所示。大多数儿童CM和几乎所有成人CM都表现出MPCM。一些儿童患者皮损在青春期前或青春期内自然消退。儿童期MPCM有两种不同的形式：一种是单形性小病变，另一种是由多形性（通常较大）病变。在成年人中也只发现了单形性病变，表明只有单形性变异型可能持续到成年，而多形性病变通常会自然消退，这与临床观察结果是一致的。因此，儿童MPCM进一步分为（亚分类）单形性和多形性（表2）。

表2. CM的建议分类和标准

a. Darier征和典型皮肤病变是主要诊断标准（在单形和多形变体中），而阳性组织学和激活KIT突变的存在是次要诊断标准。在不典型病变或Darier征阴性的情况下，只要满足次要标准，仍然可以确定肥大细胞增多症的诊断。在患有典型肥大细胞瘤的幼儿中，由于存在引发全身反应的风险，通常避免进行Darier征检查。Darier征的检测应始终温和进行，并且仅在需要诊断时进行

b. 组织学检查包括标准染色和使用类胰蛋白酶抗体和KIT抗体的免疫组织化学，无论其变体（单形或多态）。肥大细胞增多和皮肤受累的患者皮损皮肤中KIT+/类胰蛋白酶+肥大细胞的数量通常升高。

c. 在儿童和成人中都可见单形性变异。当在儿童中出现单形性变异型时，病变持续到成年的可能性很高。在儿童MPCM中检测到多态性皮肤病变，但在成人CM或系统性肥大细胞增多症中通常不存在。当在儿童中检测到多形性皮肤病变时，多形性皮肤病变在青春期或青春期后不久自动消退的可能性很高

d. 在所有成年患者中，SM必须通过分期检查（包括骨髓研究）排除。在儿童中，只有当临床症状和体征以及/或实验室检查结果表明存在晚期血液病时，才进行骨髓研究

 SM的主要和次要标准改进  

 一般来说，与以前的建议相比，主要和次要诊断标准以及由此产生的SM定义保持不变。当至少满足1个主要和1个次要SM标准或3个次要SM标准时，可以确定SM的诊断(表3)。主要标准是MC的多灶浸润，在BM或其他皮肤外器官系统中形成至少15个肥大细胞的聚集灶。有时，浸润的MC可能被相关造血肿瘤（AHN）细胞掩盖。在这些患者中，有时只有在发展为显著的细胞减少后才能确定SM（SM-AHN）的诊断。因此，我们建议在（成功）细胞减灭治疗后，对所有携带KIT D816V突变髓样肿瘤的患者再次应用所有SM标准以排除SM-AHN。

表3.建议修改的SM主要和次要诊断标准

a. 在组织切片中，致密浸润和弥漫（或混合弥漫+致密）浸润的肥大细胞中均存在异常肥大细胞形态。然而，当肥大细胞排列在血管细胞、脂肪细胞、神经细胞周围或骨内膜内衬细胞层时，纺锤形形态不算作SM标准。在骨髓涂片中，当肥大细胞位于骨髓颗粒内或邻近骨髓颗粒时，肥大细胞的非典型形态不算作SM标准。先前已经描述了非典型肥大细胞的形态学标准

b. 当已发表的关于其行为的确凿证据可用时，任何类型的KIT突变都被视为次要SM标准。补充数字内容中提供了此类KIT突变的列表（包括KIT密码子417、501–509、522、557–560、642、654、799、816、820、822中的变体）

c. 肥大细胞中的表达可以通过流式细胞术或免疫组织化学或这两种技术同时进行确认时，所有3种标记物都符合这一次要SM标准

d. 尽管可能仍需要确定最佳调整方式，但一种方法是将基础类胰蛋白酶水平除以1加上α类胰蛋白酶基因的额外拷贝数。例如，当类胰蛋白酶水平为30并且在HαT患者中发现额外的2份α类胰蛋白酶基因拷贝时，HαT校正类胰蛋白酶水平为10（30 /3=10），因此不是次要SM标准

SM的第一个次要标准是异常形态MC（非典型纺锤形细胞伴低颗粒细胞质和卵圆形细胞核）。在BM涂片或BM切片中至少25%的MC显示异常形态学特征，才能作为次要SM标准。即使MC在BM切片中仅呈弥漫性浸润，而没有形成致密的聚集灶，异常的MC形态存在(≥25%）仍然作为次要SM标准。需要注意的是纺锤形形态学标准不包括与血管、骨内膜表面、神经细胞或脂肪细胞相邻的MC。

最近的研究表明，CD30的表达与SM密切相关，在其他髓系肿瘤中未发现。通过流式细胞术和免疫组织化学检测，在大多数ISM和高级别SM患者的肿瘤性MC中可检测到CD30。即使在高分化形态的患者中，MC可能缺乏CD2和/或CD25的表达，但肿瘤性MC通常显示CD30阳性（图1）。因此，建议将CD30作为现有次要SM标准的新补充。这个次要标准的精确定义是：MC表达3种异常表达抗原中的一种或多种：CD2、CD25和CD30（表4）。所有3种标记物均可通过流式细胞术和/或免疫组织化学检测。最初的数据报告了CD30的强细胞质表达与晚期SM之间的粗略相关性。然而，随后的验证并没有给出明确的描述。因此，我们的团队认为不能把CD30作为SM的评分标准。另一个问题是CD2是否应该被CD30取代。然而，尽管与CD25相比，CD2在肿瘤性MC中的表达频率较低，表达量也较低，但由于其在SM中的特异性较高，CD2并没有被排除在标准之外，而反应性MC中偶尔检测到CD25的表达。

图1  CD30在SM中的免疫组化表达

在SM中可以检测到多种不同的KIT变异，最常见的突变是D816V，占所有非进展性SM的成年患者的90%（表5）然而，也存在其他KIT激活突变和疾病驱动突变，尤其是在晚期SM患者中。因此，任何已知导致KIT非配体依赖的激活的突变都应作为次要SM标准。

表4.SM的免疫表型推荐

表5.  肥大细胞增生症患者KIT突变（变异型）(All mutations (variants) of KIT described in the literature in the context of mastocytosis (identified in PubMed) are listed)

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大多数SM患者的类胰蛋白酶基础血清水平升高，因此，基础血清类胰蛋白酶明显升高是次要的SM标准，共识阈值为20纳克/毫升。然而，除SM外，许多其他疾病和病理状态也会导致类胰蛋白酶水平升高。因此，提出了以下限制条件：（1）只有基础血清类胰蛋白酶水平（在无症状间歇期内测量）可以作为次要SM标准；（2） 当诊断为AHN时，基础血清类胰蛋白酶水平不符合SM标准（AHN细胞可能产生类胰蛋白酶），并且（3）在已知HαT的患者中，应校正基础类胰蛋白酶水平以确定HαT的存在。会议中讨论的一种建议方法是通过将基础类胰蛋白酶水平除以1加上额外的α类胰蛋白酶基因拷贝数来校正HαT。

对于TPSAB1状态未知的患者，应采用该SM旧标准。但尚未在所有中心进行TPSAB1拷贝数测试。

 将BM肥大细胞增多和与ISM和SSM分开的拟议标准  

将BM肥大细胞增多症（BMM）和其他形式的SM区别至关重要。原因有以下几个方面：一是在高级别SM中经常观察到没有皮损；其次，最近的数据表明，低肿瘤负荷的BMM患者（定义为无B-发现和类胰蛋白酶水平<125 ng/mL）比典型ISM、SSM和MC负荷较高的“BMM”（高危BMM）患者的预后更好。因此，我们建议将BMM定义为一种单独的SM变体，要求无B-发现，基础类胰蛋白酶水平低于125纳克/毫升（即排除高危BMM患者）。一旦检测到一个B-发现和/或血清类胰蛋白酶水平超过125纳克/毫升，患者应被诊断为ISM不伴皮损，而不能被诊断BMM。当在髓外器官中检测到非典型MC（主要SM标准）的密集浸润时，也应被诊断为ISM。表6显示了针对BMM、典型ISM（有或无皮肤损伤）和SSM提出的经调整的诊断标准。由于高级别SM患者通常无皮损，因此所有BMM患者均应排除C-表现和MCL（表6）。

BMM的其他典型特征是相对较高的严重IgE介导的蜜蜂和/或黄蜂毒液过敏（通常伴有MCAS）和骨质疏松症发病率。在大多数情况下，血液中的KIT D816V等位基因负荷和BM中的MC浸润量较低，可以检测到高分化 MC形态。除非进展为晚期SM，BMM的预后良好。

表6. BMM、典型ISM、无皮肤受累的ISM和SSM的拟议修订标准

a. 血清类胰蛋白酶水平可能超过200纳克/毫升（如果没有检测到其他B-发现）或低于200纳克/毫升（在这种情况下，可能检测到1个B-发现）

b. 下一代测序可能检测到其他（驱动）基因的额外突变，如TET2。然而，当出现新的基因变异或变异等位基因频率随时间增加时，需要重新检查骨髓以排除SM-AHN

 B-发现和C-发现的拟议修改  

B-发现提示高MC负荷，SM在各种器官系统中扩散，多个骨髓细胞系受累，无器官损伤。相比之下，C-发现表明SM引起的器官损伤。需要注意的是，由AHN或其他病因（如感染或治疗诱导）引起的器官损伤不算作C-发现。此外，重要的是要注意，局部SM浸润（侵袭性生长模式）的因果影响应尽可能通过活检来证明，以记录C-发现的存在。在SM-AHN患者中，有时可能很难确定SM浸润和AHN的相对影响，尤其是当两种疾病成分均为晚期恶性肿瘤（如ASM-AML）时，在这些情况下这两种疾病都可能导致明显的器官损伤（例如细胞减少）。

会议还讨论了新的分子和/或免疫指标是否可以作为MC高负荷和/或多细胞系累及的指标，从而作为B-发现的条件。经过深入讨论一致认为，在抽吸的BM细胞或外周血白细胞（PB）中KIT D816V的高变异等位基因频率VAF（>10%）应符合MC高负荷的指标或SM多系累及的替代指标，从而符合B-发现。此外，通过定量聚合酶链反应在分类的髓系BM或PB白细胞中确定的KIT D816V的多系累及表明（确认存在）B-发现，提示应为SSM。然而，在大多数中心的日常实践中，细胞分选并不是常规应用。最后，讨论了SSM中是否存在其他突变（在其他驱动基因中，如SRSF2或ASXL1）。然而，虽然这只能表明克隆细胞的巨大负荷，但我们的研究人员得出结论，这种额外的突变在AHN亚克隆中更常见，因此支持SM-AHN而不是SSM的诊断。虽然在最初的定义中，B-发现不应伴有主要的血细胞计数异常，但我们的团队认为，明显的白细胞增多症（持续性中性粒细胞增多症、单核细胞增多症和/或嗜酸性粒细胞增多症）和血小板增多症应被视为骨髓增生的迹象，从而确认为B-发现。除非白细胞增多症/血小板增多症是由反应性病变引起或者符合显性MPN或MDS/MPN的诊断标准时应诊断为SM-MPN。改进后的B-发现如表7所示。

工作会议还讨论了C-发现的改进。首先，体重减轻作为一个独立的C-发现被删除，但现在被添加为确认吸收不良和脾肿大的一个特征。事实上，体重减轻本身虽然与临床相关，但存在几个问题，比如其中一个原因是体重减轻很难在合并腹水的患者中确定。因此，当存在体重减轻时证实了SM诱导的器官病变对器官的损害影响，但其本身不再需要作为C-发现的定义特征。C-发现的第二个变化与溶骨有关。事实上，只有具有明确临床影响（如骨折）和经组织学证实的巨大溶骨（>2 cm直径）才算作C型发现，较小的溶骨和骨质疏松症，即使与（病理性）骨折相关，也不算作C发现（表7）。最后，应该注意的是，即使器官肿大与体质症状相关，但没有脏器损害的器官肿大也不算作C-发现。

表7. 建议更新的B-发现和C-发现

a. 骨髓增生和/或骨髓发育不良的症状必须是离散和稳定的（既不消失也不进展），并且不得达到MPN、MDS或MPN/MDS的诊断标准，如果达到则诊断改变为SM-AHN。根据定义，髓样AHN的存在排除了B-发现和SSM

b. 晚期SM和SM诱导的肝损伤患者的碱性磷酸酶水平通常升高。在其中一些患者中，仅发现肝酶升高，但未发现（临床相关）腹水

 SSM的更新标准  

一般来说，SSM的基本定义应保持不变：当满足SM标准并且可以记录2或3个B-发现，但没有（任何一个）C-发现，没有MCL的征象/标准和AHN的体征/标准时，最终诊断为SSM（表6）。上述更新的B-发现应适用于这些患者。由于与典型的ISM或BMM相比，SSM的预后可能较差，因此密切追踪这些患者以尽早发现进展迹象非常重要。当检测到高级别SM或AHN迹象时，应重新评估和分期。有用的随访参数是外周血基础类胰蛋白酶水平、碱性磷酸酶和KIT D816V  VAF。当这些参数随时间变化，出现C-发现，或在差异计数中检测到母细胞或MC时，对BM进行重新检查。如果二代测序检测到新的分子病变或突变亚克隆的扩增（疑似AHN）的患者也是如此。SSM患者可能进展为ASM、SM-AHN或MCL。

 ASM和ASM变异型的标准  

ASM的诊断基于SM标准和SM诱导器官损伤的可见体征（C-发现），以及缺乏指示MCL或AHN的体征/标准。必须至少1个C-发现才能诊断ASM。BM涂片和PB涂片上的MC必须低于20%（以排除MCL）。根据既定标准，ASM可分为经典ASM（BM涂片中的MC<5%）和ASM伴MCL转化（BM涂片中的MC 5%-19%）（表8）。此外，ASM患者可分为单纯ASM和ASM-AHN。最后，ASM可分为原发性ASM和继发于CM、BMM、ISM或SSM之后的继发性ASM。所有ASM患者应采用所有临床和实验室参数进行密切随访以记录进展和治疗反应。事实上，尽管进行了治疗，但ASM患者可能进展为MCL、ASM-AHN或MCL-AHN。

表8. 高级别SM的精细分类和标准，包括SM-AHN、ASM和MCL

SSM-AHN是一种极为罕见的疾病，因为骨髓增生和/或发育不良在几乎所有情况下都会被视为（髓样）AHN的标志。然而，当AHN是淋巴肿瘤（例如SSM-CLL）时，SSM仍可能在AHN患者中诊断。

 SM-AHN和AHN变异型  

根据之前的建议，任何类型的血液肿瘤都应符合AHN，包括髓样肿瘤和少见的淋巴肿瘤。但是如果在单独的器官系统中检测到的淋巴肿瘤，例如BMM患者外周淋巴结中的1期非霍奇金淋巴瘤（NHL），这种情况下NHL不应算作AHN。所有AHN均应根据世界卫生组织标准进行诊断、分期和分类。诊断前/亚诊断克隆性疾病，如潜在性不确定的克隆性造血、意义不确定的单克隆丙种球蛋白病或单克隆B淋巴细胞增多症，不算作AHN。

 MCL和MCL变异型  

WHO定义的MCL的定义和诊断标准保持不变，世界卫生组织的分类也将MCL分为经典（白血病）型（MC≥外周血涂片中白细胞的10%）和更常见的无（无白血病）变体（外周血涂片中MC<10%）。MCL可进一步分为原发MCL（之前无SM）和之前（较低级别）SM之后的继发MCL。此外，MCL可分为急性MCL（有C-发现）和慢性MCL（无C-发现）。与急性MCL相比，慢性MCL患者预后更好，可能对KIT靶向药物治疗有反应。然而，随着时间的推移，许多慢性MCL患者可进展为急性MCL。最后，MCL可分为纯MCL和MCL-AHN，其中后者预后特别差。

髓样肥大细胞白血病（MML）是MCL的一个重要鉴别诊断，这些患者中不符合SM诊断标准，肿瘤性MC(10%≥BM或外周血涂片）来自潜在髓系肿瘤的肿瘤干细胞。在一些MML患者中可能发现密码子816以外的KIT突变。根据我们更新的SM标准，随着时间的推移，其中一些病例可能被重新分类为真正的MCL。

 MCS与皮肤外肥大细胞瘤  

经典MCS的定义和标准如补充数字内容表9所示。根据定义，MCS是一种局部肿瘤，由多少不等的不成熟的MC组成，其快速增殖并表现出侵袭性和浸润性（肉瘤样）生长模式。任何器官系统都可能受到影响，疾病可能发生在任何年龄段。根据定义，不满足SM标准。除了经典的MCS变体外，还可以看到SM的MCS样进展，包括SM-AHN或MCL。在这些患者中，主要诊断仍然是SM。我们也讨论了在这些情况下，“继发性MCS”一词是否合适。然而，为了避免混淆，选择了术语“MCS样转化”更合适。这也得到了以下观察结果的支持：在真正的MCS中，MC通常缺乏KIT突变，而在大多数具有“MCS样转化”的SM患者中，检测到KIT D816V。尽管可以通过局部和全身治疗，MCS仍然预后不良。大多数患者在短时间内进展为ASM或继发MCL。目前唯一的治疗方法似乎是SCT。

皮肤外肥大细胞瘤是一种极其罕见的局限性良性肿瘤，由成熟的肥大细胞组成，没有侵袭性生长或主要细胞异型性的组织病理学证据。到目前为止，只有不到10例有详细记录的病例被描述，其中大多数发生在肺部。由于其罕见性，2017年世界卫生组织将其从分类中剔除。自此，仅报告了2例有完整记录的病例。因此，我们团队讨论认为，这种非常罕见的MC疾病不应再次加入分类中。

表9. MCS、MCS-样进展、皮肤外肥大细胞瘤的标准和定义

 高分化MC形态的影响  

在一些SM患者中，MC表现出相当成熟的形态。MC表现为圆形细胞，核圆形居中，细胞质颗粒形成良好。这些患者通常被称为“高分化SM”。然而，在几乎所有形式的SM甚至CM中都可以偶尔出现 WD-MC形态。因此，我们认为WD形态学应作为世界卫生组织肥大细胞增多症的诊断和变异的附录。事实上，高分化肥大细胞增多症患者的临床病程和预后取决于世界卫生组织的疾病类型。例如，具有高分化MC形态的ISM患者将被归类为ISM-WDSM。

必须注意，在大多数WDSM患者中，未检测到KIT密码子816突变，肿瘤性MC通常缺乏CD25和CD2表达。然而，可能检测到其他KIT突变（如K509I或F522C），肿瘤性MC通常显示CD30表达。因此，WDSM的诊断应基于SM标准，包括CD30的表达和KIT激活性KIT突变。重要的是，在WDSM中检测到的几种KIT突变形式对伊马替尼治疗敏感。

 MCAS（肥大细胞活化综合征）及相关疾病的诊断标准和分类。  

欧盟/美国共识小组提出了MCAS的诊断标准和分类。此外，也发布了MCAS患者的诊断流程。我们小组一致认为，在评估和分类疑似MCAS的病例时，应遵循这些诊断标准。MCAS的诊断标准如补充数字内容表S8所示。MCAS的共识分类内容如表10所示。根据标准，MCAS可分为原发性（单克隆）MCAS（=MMAS），即发现克隆性MC（通常为SM或CM），存在过敏性疾病或其他反应性条件的继发性MCAS，以及未检测到克隆性MC或其他潜在条件（过敏和其他）的特发性MCAS。一个重要的方面是，MCAS可以表现为混合（克隆+继发）形式，其中SM和潜在的IgE依赖性过敏都已被诊断。这些患者发生致命MCAS发作的风险很高。

另一个重要的考虑因素是，在一些患者中，可能会发现局部单器官或慢性MC激活。然而在这种情况下，要证明MC的影响通常很困难，在许多情况下其他细胞类型（不是MC）才是临床症状的诱因。这些情况下，“MC激活”或“MC累及”这两个术语从科学角度来看是不合理的。

表10. 肥大细胞活化综合征MCAS诊断标准诊断 MCAS必须满足A+B+C三条标准

S9 MCAS的分类

 MC疾病的全球分类  

2012年，我们的共识小组提出了所有MC疾病的全球分类。当前我们讨论了新的标记物和定义以及可能导致MC疾病表现或进展的易感条件和病理因素。表6显示了MC病理学和疾病拟议全球分类的更新版本。最后，我们小组讨论了这一分类与国际疾病和相关健康问题统计分类（ICD-10）代码之间的关系。

表11. 肥大细胞病变和相关疾病的拟议全球分类

MCAD可分为MCAS和其他MCAD。补充数字内容中讨论了在没有满足MCAS标准的情况下，用于得出有临床相关、局部或系统性肥大细胞激活（障碍）证据的结论的标准

 日常实践中的标准方法和诊断流程  

在过去的20年里，已经提出了诊断标记物、实验室检查和相关的诊断流程，用于评估疑似MC疾病的患者。这些标准仍然有效，其更新版本应在日常实践中应用。补充数字内容链接中提供了我们共识小组提出的更新标准和改进诊断算法的概述。http:\www。com\/HS\/A201。预后标志物和最近建立的预后评分系统也是如此，包括国际预后评分系统、分子调整后的修订预后评分、红色Española de Mastocis评分和全球预后评分。此外，补充的数字内容，http:\\link.lww.com \/ \A201简要概述了MC障碍日常实践中推荐的反应标准。

病例举例

 CM  

WHO 的CM分型：

A黄斑丘疹型CM/色素性荨麻疹（MPCM/UP）：占儿童患者的40%-75%，占成年患者的95%以上

单形性: 特征是均匀、小的皮损，数量变化很大，通常呈中心性分布，离心扩散。组织学常为梭形细胞形态。

多形性：皮肤病变大小及形态不等，通常大于单形性皮损，在儿童患者组织形态多为高分化形态（圆形或多边形，细胞质完全颗粒状，经常与真皮双核或多核前肥大细胞细胞共存，这些细胞倾向于在胶原束之间形成条形或单行排列）

图A为单形性  图B为多形性

一例成人单形性MPCM 颈部的皮肤病变类似小结节，并显示黄橙色斑点皮肤镜模式

B 弥漫型CM：占儿童患者的3%-8%。没有单个色素沉积的全身皮肤增厚。呈“鳄鱼样厚皮症”或“大象皮肤”特征。少见，常发生于出生后。患儿通常表现出反复发作的全身性水疱，伴有全身症状，如潮红、胃肠道症状，在最严重的情况下，还伴有需要肾上腺素的低血压或其他危及生命的并发症。

图A  DCM患儿呈果皮样或橘皮样皮肤 图B全身广泛水泡

一例出生是红斑斑块和水泡型的DCM

一例成人弥漫型CM 全身皮肤增厚，褶皱加重，腋下皮肤尤为明显

C 皮肤肥大细胞瘤：占儿童患者的20%-50%，由一个孤立的棕色至黄色结节性病变组成，经常累及躯干或四肢，但身体的任何部位都可能受到影响。将所有显示最多3处皮肤病变的病例视为肥大细胞瘤。

皮肤肥大细胞瘤，皮肤单一病变

皮肤肥大细胞浸润模式：图A 为血管周模式， B为结节状模式， C为片状模式

一例广泛水泡型DCM组织学，C为胰蛋白酶IHC， D为GIMASA染色。广泛性水疱病是肥大细胞大量激活的指标，并被视为肥大细胞增多症儿童严重并发症的预测因子

 SM  

分为非晚期组：包括 骨髓肥大细胞增生症、惰性系统性肥大细胞增生症和冒烟型系统性肥大细胞增生症。

晚期组：SM伴相关血液肿瘤，侵袭性系统性肥大细胞增生症、肥大细胞白血病。

BMM：诊断基于以下SM标准：BM受累、无皮肤损伤、少于两个B-发现、没有任何C-发现以及BM涂片中MC少于20%。尽管病程缓慢，BMM与过敏反应和潜在的生命威胁事件密切相关。该疾病的症状可能包括皮肤介质相关症状（即瘙痒、面部潮红、头晕）、胃肠道症状（即恶心、腹泻、呕吐、腹痛）、肌肉骨骼和神经症状（即肌痛、头痛、骨折、骨痛）、体质症状（即出汗、体重减轻、发烧）、低血压、，和危及生命的过敏反应。BMM相关的过敏反应最常见的是由膜翅目昆虫叮咬引起的，较少的是由摄入食物或药物引起的，与其他ISM类型相比，BMM更常见于sT水平正常或稍高、MC相关症状较少的男性

ISM：79岁女性，反复发作腰痛，没有任何体质症状，如体重明显减轻、发烧、疲劳、不适、盗汗或食欲下降。CT存在多个离散性溶骨性和成骨性病变以及弥漫性骨质减少，涉及所有椎骨、骶骨和髂骨，骨活检。组织学检查显示纤维化、造血细胞、嗜酸性粒细胞和大量肥大细胞，其中一些呈梭形形态。C是CD117，D为胰蛋白酶IHC。

MCL：MCL患者的恶性MC可能表现出典型的肥大细胞增多症特征，成熟MC表现出形态异常，如纺锤形MC、偏心的卵圆形核、低颗粒的细胞质和可能的局灶性颗粒堆积。MCL也可能典型地表现出不成熟的MC形式，类似肥大细胞整个分化谱系，如前肥大细胞、异染质母细胞，甚至无颗粒母细胞伴有特定的异常，如极化或聚结颗粒、细胞质腔隙区、突出的核仁、精细的核染色质和双叶或多叶核。

MCS：肥大细胞肉瘤是一种非常罕见的恶性实体瘤，由高度非典型的肥大细胞组成，具有破坏性浸润和转移潜能。

肥大细胞肉瘤中的肿瘤性肥大细胞很少具有系SM中遇到的组织学特征，例如纺锤状的肥大细胞和具有偏心卵圆形核或低颗粒细胞质的肥大细胞。在MCS中，MC更多地表现为中等到非常大的多形性或有时为上皮样细胞，如具有卵圆形或双叶核，甚至是多核细胞。使用Giemsa可以在异常的MCs中观察到颗粒。某些情况下，MC具有高度异质性，并且在同一患者内不同部位之间存在差异。嗜酸性粒细胞浸润肿瘤是常见的，并且可能是显著的。

WDSM：肿瘤性MC表现为圆形细胞，含圆形居中的细胞核和颗粒形成良好的细胞质。

D-F，皮肤活检标本，显示具有典型股状排列的圆形/多边形皮肤MC（图2，D，HE, x100倍放大；E，HEx600倍放大；F，c-kit染色和x100倍放大）。G-I，皮肤活检标本显示圆形成熟样形态MC和几个双叶前肥大细胞（箭头）x600。H类胰蛋白酶染色突出显示MCs的完全颗粒状细胞质x600。I c-kit染色显示MCs中弥漫的膜和细胞质点状图案x600。

WDSM代表性组织学和细胞形态学BM特征的图像。BM切片（A-C）和涂片（D-E）显示轻度BM-MC浸润患者中的小簇状圆形成熟的MC（A，HEx200倍放大；B，类胰蛋白酶染色和x600倍放大；C，C-kit染色和x600倍放大；D，甲苯胺蓝染色和x1000倍放大；E， Giemsa染色和x600倍放大）。BM切片（图F-H）和涂片（I-J）显示，符合MCL标准的患者BM中弥漫浸润的圆形和颗粒形成良好的MCs显著增加（F，HE和x200倍放大；G，类胰蛋白酶染色和x600倍放大；H，c-kit染色和x600倍放大；I，甲苯胺蓝染色和x600倍放大；J， Giemsa染色和x600倍放大）

设计：鹏飞

编辑：yy

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