汤善宏教授团队：IgG4相关疾病的诊疗及分类标准研究进展

作者/陈洁，王群茹，吴鹏，汤善宏

单位/西部战区总医院，消化内科

近年来研究陆续发现免疫球蛋白G4相关疾病（IgG4-RD）是一种发生在全身多种器官、可累及多系统的免疫介导性纤维炎症疾病，进展到终末期纤维化会造成实质器官损害，逐渐引起广泛关注。早期发现、诊断及有效治疗可防止终末期纤维化造成实质器官损害。2019年美国风湿病学会和欧洲风湿病协会联盟（ACR/EULAR）对该类疾病发表的分类标准为临床诊断提供了依据，包括了疾病的典型表现，并结合了临床、放射学、血清学和组织病理学等信息。

目前，IgG4-RD的真实患病率尚不清楚，该疾病特征是纤维炎症浸润，可累及多个脏器，且具有相似的免疫病理改变。近二十年来，我们对IgG4-RD病理生理和临床表现有了进一步的深入了解，但是由于其临床表现多样、缺乏明确的诊断方法，该疾病对临床医生来说仍然是一个挑战。本篇文章主要就发病机制、临床表现、组织学表现、治疗等方面对IgG4-RD诊疗及其分类标准的研究进展进行介绍。

一、发病机制

IgG4-RD临床表现复杂多样，确切的病因和发病机制目前仍不清楚，可能多因素参与该病发生。IgG4-RD发生的启动因素可能是病原体感染导致抗原呈递细胞（APC）表面Toll样受体（TLR）和NOD样受体（NLR）的激活；疾病活动性与循环和组织中B细胞、浆母细胞、滤泡辅助性T细胞、滤泡调节性T细胞和细胞毒性T细胞的增殖密切相关；体液免疫在发病机制中起着核心作用，该病发病机制中一个中心因素是B细胞向CD4+T淋巴细胞呈递抗原。

二、临床表现

IgG4-RD各脏器受累的临床表现是多样的，且通常缓慢进展，可出现一个或多个器官弥漫性或局限性肿胀、肿块，初诊时与肿瘤很难鉴别，有研究表明IgG4-RD患者患恶性肿瘤的风险明显增加。为了更好的诊疗该疾病，按照该病各器官临床表现，影像、病理学表现等进行分类如下：

头颈部

1、IgG4相关性唾液腺炎/腮腺炎/泪腺炎：IgG4-RD表现中唾液腺（颌下腺、腮腺）和泪腺通常是最显著的受累器官，伴轻度干燥综合征症状（如干眼、口干等）。IgG4相关唾液腺炎的超声检查可表现为结节状的低回声区伴有高血流信号和/或浅表的网状低回声区。IgG4相关性泪腺炎常表现为慢性硬化性泪腺炎，有泪腺、眼睑肿胀和突眼的表现。

2、IgG4相关性眼病（IgG4-ROD）：可累及泪腺、眼外肌、视神经、泪囊、泪道、三叉神经、眼睑等任何眼眶组织。主要表现为眼睑肿胀或可触及软性肿物，眼球突出，限制性眼球运动障碍，复视以及眼眶疼痛等。病灶典型影像表现为双侧泪腺弥漫性对称性肿大、眶内边界清楚密度均匀的软组织肿块、双侧眶下神经或眼外肌增粗。可发生为IgG4相关性眼炎性假瘤，其特点是肿块形成，肿块内可见淋巴细胞、浆细胞浸润以及不同程度纤维化。

3、IgG4相关性甲状腺炎：主要组织学特征为甲状腺滤泡间纤维化、甲状腺滤泡变小、明显的滤泡变性、巨细胞/组织细胞浸润，以及Riedle甲状腺炎（也称为纤维化甲状腺炎），这种罕见的自身免疫性甲状腺疾病的特点是甲状腺明显增大和质地坚实，其病理学特点主要表现：炎症纤维化过程涉及全部或部分甲状腺，甲状腺滤泡结构破坏，纤维化延伸到甲状腺被膜以外至相邻解剖结构，炎性细胞浸润。

4、IgG4相关性鼻窦炎：常表现为鼻塞、息肉、鼻窦炎，鼻黏膜组织中可见大量淋巴细胞及浆细胞浸润，间质可见不同程度的纤维化，呈席纹状或胶原纤维化，早期固有腺体或导管周围常见局部硬化，呈“胶原纤维鞘”样改变。

神经系统

1、IgG4相关性肥厚性硬脑膜炎/脊膜炎：IgG4相关的硬脑膜炎可导致头痛、脑脊液阻塞引起的脑积水或颅神经麻痹。

2、IgG4相关性神经疾病：包括多发性单神经炎、多神经病、神经周围肿块。IgG4相关性神经系统疾病最常见的临床表现是内分泌症状、头痛和认知障碍以及局灶性神经功能缺损等相关表现。

3、IgG4相关性垂体炎：表现为腺体增大。由于垂体前叶、垂体后叶或两者的激素缺乏，IgG4相关的垂体炎有时会导致垂体功能减退症。神经系统临床表现多样，与累及部位及病变严重程度有关，常无特异性症状、体征。

胸 部

1、IgG4相关性肺炎：表现为间质性肺病、类似细菌性肺炎的肺部浸润以及经常引起恶性肿瘤相关的结节或肿块。肺间质病变的患者以气短和呼吸困难的症状常见。

2、IgG4相关性气道病变：表现为哮喘样综合征、支气管管壁增厚、狭窄或肿物，其中气道病变的患者以咳嗽和喘息症状多见。

3、IgG4相关性纵隔炎：纵隔病变表现为淋巴结增大或硬化性纵隔炎，纵隔炎的患者常表现为胸痛、胸闷或声嘶。

4、IgG4相关性胸膜炎：表现为增厚或浆膜腔积液，可有胸痛表现。

5、IgG4相关性心包病变：可导致心包积液、心包增厚和缩窄性心包炎，也会导致大冠状动脉动脉瘤或急性冠状动脉综合征。

胸部病变的基本特点包括以下３项：

① 受累部位、临床和影像学表现多种多样且缺乏特异性；

② 胸部受累器官的病理改变符合IgG4-RD的组织病理学特征，相对较特异；

③ 多数胸部受累的患者合并其他器官受累。

腹部与盆腔

1、1型自身免疫性胰腺炎（Ⅰ-AIP）：是IgG4-RD最常见的表现，可表现为胰腺呈腊肠样肿胀，也可为占位性病变，多发生在胰头部，可导致胆管受压并发梗阻性黄疸相关临床表现，易被误诊为胰头癌。胰腺的影像学特征为胰腺肿胀、主胰管不规则狭窄，组织学表现为淋巴浆细胞浸润、纤维化、闭塞性静脉炎。在长期的疾病中，可以出现慢性胰腺炎的特征，包括胰腺萎缩和无痛性导管内钙化，常伴有功能不全，表现为糖尿病、脂肪泻、无痛性黄疸或类似胰腺癌的胰腺肿块。Hamano等人的研究认为当Ⅰ-AIP与胰腺癌鉴别诊断时，将血清IgG4>135 mg/dl为界点，其准确度可达97％，灵敏度达95％，特异度达97％。在某些情况下，IgG4相关的自身免疫性胰腺炎与严重的腹痛相关，但通常远不如酒精诱导的胰腺炎或胆源性胰腺炎症状明显。

2、IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC）：IgG4-SC的典型临床表现为胆汁淤积，疾病早期常有腹部不适、脂肪泻、体重下降、新发糖尿病等非特异性症状，晚期可发展为肝脏的炎性假肿瘤和胆汁性肝硬化。其影像学征象可见受累胆管壁呈对称性环周狭窄和/或腔内软组织团块，增厚的胆管壁及腔内软组织团块在增强扫描时可见强化，胆管的狭窄区与非狭窄区域均可见胆管壁增厚，与原发性硬化性胆管炎（PSC）临床特点非常相似，但IgG4-SC比PSC更有可能对免疫抑制治疗产生应答。Du等人的研究提示，IgG4-SC患者的血清IgG4>157.5 mg/dl可为IgG4-SC与胆管癌的鉴别界值。

3、IgG4 相关性自身免疫性肝炎（IgG4-related AIH）：IgG4-AIH具有AIH的基本特征，好发于中老年女性，症状轻重不一，轻者可无症状，一般表现为乏力、食欲缺乏、腹胀、恶心、呕吐、腹泻、尿色加深、发热、皮肤黄染伴瘙痒、体质量减轻、肝脾肿大等，晚期可出现门静脉高压、肝衰竭。病理学特点是：血清IgG4水平升高，免疫组化染色可发现IgG4阳性浆细胞浸润。该类型对激素的治疗反应好且复发率低。

4、IgG4相关性肝炎性假瘤（inflammatory pseudotumor，IPT）：以边界清楚、主要位于肝右叶为特征。影像学表现为强化晕征、环结征，持续性并延迟强化具有一定的特征性，并以此与其他肿瘤性病变相鉴别。

5、IgG4相关性硬化性肠系膜炎：表现为腹痛和腹部肿块。

6、IgG4相关性肾小管间质性肾炎（IgG4-TIN）：IgG4-TIN是IgG4相关性肾病（IgG4-RKD）最常见的疾病类型，中老年男性患者多见，临床表现较轻，常伴有轻-中度蛋白尿，部分可合并镜下血尿。肾功能损伤程度不同，大部分呈慢性进展，部分IgG4-TIN患者可见肾功能正常，也有部分IgG4-TIN患者就诊时已出现肾功能不全甚至快速进展至肾功能衰竭阶段。

7、IgG4相关性膜性肾病（IgG4-MN）：IgG4-MN是IgG4-RKD最常见的肾小球损害，老年男性群体的发病率较高，大多呈肾病综合征表现，出现水肿，水肿的出现及其严重程度与低蛋白血症呈正相关。部分患者可出现肾功能损伤，提示可能伴有IgG4-TIN，诊断时常伴有IgG4-RD的临床表现。

其病理特点包括：

① 受累区域可为肿瘤样、局灶性或弥漫性，可累及肾皮质、髓质，有时突破肾包膜，甚至可形成腹膜后纤维化（RPF）；

② 尿检可正常或仅有轻中度血尿、蛋白尿，伴有肾功能受损及影像学异常；

③ 除典型的IgG4-RD组织学表现外，可有鸟眼征；

④ 病变区肾小管基底膜、肾小球囊以及间质可见免疫荧光沉积。即使在有效治疗后，严重的IgG4相关的肾小管间质性肾炎也经常导致肾脏萎缩。

8、IgG4相关性腹膜后纤维化（IgG4-RPF）：该疾病病因不明，根据IgG4免疫组化RPF可分为IgG4相关性以及非IgG4相关性两种。患者以背、两侧肋部疼痛为主，腹膜后软组织纤维化包绕输尿管及其周围软组织造成输尿管梗阻，最终导致肾功能的损伤。有研究报道显示与特发性腹膜后纤维化患者比较，IgG4-RPF患者疼痛发生率更高。

9、IgG4相关性前列腺炎（IgG4-RP）：前列腺受累却少之又少，IgG4-RP患者可出现类似前列腺癌的PSA水平升高情况。

10、IgG4相关性睾丸/附睾炎：表现为阴囊肿块、阴囊疼痛。

三、组织病学表现

组织学检查是IgG4-RD诊断的重要组成部分。以淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎为特征的组织学表现，及受累组织中IgG4+浆细胞数量及其与IgG+浆细胞的比值升高都是诊断IgG4-RD的主要依据；管腔未堵塞静脉炎和嗜酸性粒细胞浸润也较为常见。临床诊断时需要注意的是，上述病理特征可能在不同受累器官或组织中表现不一致，如部分腹膜后纤维化患者以组织纤维化显著，而淋巴浆细胞浸润程度较轻。ACR/EULAR标准进一步将上述病理特征和IgG4+浆细胞浸润的程度按照权重进行评分。IgG4-RD的一个显著特征是该疾病涉及的各种器官的组织病理学表现几乎相同。2019年ACR/EULAR IgG-RD分类标准将组织病理学纳入标准。

IgG4-RD的主要组织病理学发现如下：

1 、由T细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞组成的致密淋巴浆细胞浸润，偶尔有生发中心；

2、纤维化，通常呈storiform型；

3、静脉炎，导致血管腔部分或完全闭塞。

某些组织病理学发现在该疾病中是十分不寻常的。如肉芽肿性炎症、坏死、显著的中性粒细胞炎症，以及提示恶性肿瘤或巨噬细胞或组织细胞疾病的表现。在2019年ACR/EULAR IgG4-RD分类标准中将这些病理特征作为排除标准。

四、治疗

IgG4-RD的治疗目标是减轻炎症反应、延缓疾病进展和保护器官功能，延长患者的生存期和提高患者生存质量，同时尽可能减少药物相关的不良反应。治疗分为诱导缓解和维持缓解治疗两个阶段。临床上可行的治疗目标是获得完全生物化学指标缓解。研究发现，相较于不治疗，接受早期干预治疗的IgG4-RD患者出现远期并发症或复发的风险更低。

糖皮质激素

糖皮质激素（GCs）目前为IgG4-RD的一线治疗方法，临床上多采用日本提出的治疗建议：起始剂量0.6mg·kg-1·d-1，持续2~4周减量，每1~2周减5~10mg/d，减至2.5 ~5.0mg/d维持不超过3年。日本关于IgG4相关的自身免疫性胰腺炎（AIP）的专家共识建议对复发风险较高的患者使用小剂量类固醇2.5~5.0mg/d进行长期维持治疗。大多患者在接受治疗初期反应良好，有研究表明，诱导缓解后小剂量糖皮质激素维持治疗可减少复发率，但最佳方案和治疗持续时间仍有争议。同时，在IgG4-RD中必须权衡GCs的疗效和副作用，GCs在缓解维持中的作用仍不清楚。糖皮质激素不良反应可作为IgG4-RD的排除标准，可表明有其他的疾病诊断，如恶性肿瘤。

免疫抑制剂

近年来多项研究表明当GCs联合硫唑嘌呤（AZA）、霉酚酸酯、环磷酰胺、艾拉莫德、甲氨蝶呤、来氟米特等免疫抑制剂（IIMs）联合治疗IgG4-RD可以提高疗效，有助于改善预后，减少甚至避免长期激素应用，且可用于治疗难治性或伴有严重并发症的IgG4-RD患者。研究表明，70%的AIP患者服用AZA，可维持AIP长期缓解，且与激素联合能更有效降低患者血清IgG4水平，当组织学恢复至基本正常后逐步减少激素应用，一些患者可完全停用激素，只用AZA单药长期维持。AZA应用时，特别是最初治疗的3个月内应密切监测骨髓抑制等不良反应。有条件者使用前应监测硫嘌呤甲基转移酶 (TPMP)，以防止不良反应的发生。有研究报道发现，GCs联用IIMs可明显改善IgG4-SC的炎性活动度。但诱导或维持IgG4-RD缓解的证据仅限于回顾性研究、病例系列或小型临床试验中。

生物制剂

生物靶向治疗已经在多种疾病中得到广泛应用，2015年的一项前瞻性研究证实了利妥昔单抗（Rituximab，RTX）单药治疗IgG4-RD的有效性。利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体，可有效地清除B细胞。据报道应用利妥昔单抗后患者病情可得到迅速缓解，且血清IgG4水平、外周血浆细胞以及IgG4+浆细胞水平都显著下降，且能帮助减少甚至停用糖皮质激素。而RTX作为维持缓解治疗可延长缓解时间、减少IgG4-RD复发，并且不良反应较少。因此，当患者出现激素单一治疗不能充分控制疾病、疾病活动需持续应用较大剂量激素、激素减量过程中病情反复、激素副反应明显等情况时，或联合应用传统免疫抑制剂治疗效果仍不理想时，则可考虑选择RTX进行治疗。证据表明利妥昔单抗可能对治疗特发性腹膜后纤维化同样有效。然而，对利妥昔单抗治疗的反应持续时间是高度可变的。

五、总  结

IgG4-RD是一种全身性免疫介导的疾病，其特征为几乎发生在任何器官的炎症和纤维化，可广泛累及全身多个器官和组织，且受累器官具有相似的组织病理学特征。IgG4-RD的诊断需要综合评估，2019年ACR/EULAR分类标准可以为此提供有益的指导。病理学检查是诊断的金标准，IgG4-RD会导致严重的器官损伤，但早期诊断和及时治疗有很高的可能性获得良好的治疗效果。对于受累的不同器官表现为相似的组织病理学表现的机制目前尚不清楚，具体的损伤机制未来还需要进一步探索。免疫调节治疗可有效诱导大多数IgG4-RD患者的症状缓解，但寻找该病长期治疗的最佳方法仍然是临床研究的热门领域。

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