综述 | Gut Microbes: 肠道微生物群的表观遗传调控

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编译：微科盟小木，编辑：微科盟茗溪、江舜尧。

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导读   胃肠道持续暴露在数万亿共生微生物中，这些微生物统称为微生物群，它们可以指导宿主体内健康和疾病的环境刺激。除了已经建立的细菌感知途径外，微生物信号还通过表观遗传修饰进行整合，在不改变潜在遗传密码的情况下校准宿主细胞的转录程序。微生物敏感的表观遗传变化包括对DNA或组蛋白的修饰，以及对非编码RNA的调控。虽然已经在局部肠道细胞和外周组织中描述了微生物敏感的表观遗传机制，但还需要进一步的研究来充分破译宿主和微生物群之间的复杂关系。    本篇综述重点介绍了目前对肠道微生物群表观遗传调控的理解，以及这些发现在指导治疗方法以预防或对抗由受损菌群-宿主相互作用驱动的疾病方面的重要意义。  

论文ID

原名：Epigenetic regulation by gut microbiota 

译名：肠道微生物群的表观遗传调控

期刊：Gut Microbes

IF：9.434

发表时间：2022.1

通讯作者：Theresa Alenghat

通讯作者单位：美国辛辛那提儿童医院医学中心和辛辛那提大学医学院

DOI号：10.1080/19490976.2021.2022407

综述目录

1 前言

2 连接微生物群和哺乳动物细胞的表观遗传调控

3 微生物代谢物作为表观遗传底物和酶调节因子

4 微生物群在稳态和炎症过程中指导DNA甲基化模式

5 宿主-微生物通过组蛋白修饰相互作用

6 SCFAs对免疫细胞的调节作用

7 非共价修饰

8 结论和未来展望

主要内容

1 前言

哺乳动物的胃肠道是一个复杂的生态系统，其中密集居住着数万亿的共生细菌、真菌、古菌和病毒，统称为微生物群。近几十年来的研究强调了微生物群在正常肠道发育和生理的发展和维持中的重要性，包括消化和营养吸收、代谢、组织发育和免疫。然而，重要的是，微生物群的组成或丰度的变化与人类慢性疾病如炎症性肠病(IBD)、代谢紊乱和癌症有关。共生微生物与肠道上皮细胞(IECs)密切相互作用，IECs存在于微生物群和潜在宿主细胞之间的直接界面上，因此最适宜对常驻微生物及其代谢物作出反应。微生物信号在先天性和适应性免疫细胞的发育和维持中同样重要。除了调节局部肠道细胞外，微生物群还可以通过系统运输微生物成分和微生物代谢物影响外周组织。共生微生物与哺乳动物细胞的联合丰度和接近性强调了微生物群作为环境刺激的一个重要来源，可以塑造宿主细胞功能。为了支持这一观点，微生物群的表观遗传调控已经成为共生微生物动态影响肠道生物学的基本界面。2 连接微生物群和哺乳动物细胞的表观遗传调控 表观遗传修饰使哺乳动物细胞能够在不改变遗传密码的情况下改变基因表达，因此，这代表了哺乳动物细胞适应环境线索的转录程序的基本机制。在真核细胞中，DNA中编码的遗传信息被包装在组蛋白周围，并组织成一个称为染色质的紧密结构。一般来说，促进染色质(常染色质)松弛的表观遗传修饰与活跃的基因转录有关，而组蛋白-DNA复合物(异染色质)的凝结表示不可接近和沉默的区域。动态调节染色质可及性的表观遗传修饰包括组蛋白翻译后修饰和DNA甲基化，这些修饰由相反的表观遗传修饰酶的活性控制。此外，控制基因表达的非共价表观遗传机制，如micro-RNAs(miRNAs)和长链非编码RNAs (lncRNA)，也与启动和维持表观遗传变化有关。总之，这些表观遗传机制通过引导组蛋白修饰因子、转录因子和转录/翻译机制对DNA或RNA转录本的可及性来影响细胞转录程序。表观遗传调控正日益被认为是微生物群影响宿主生理的一种有效机制，可以通过多种潜在机制发生：1)影响DNA或组蛋白修饰化学供体可用性的微生物生物合成或代谢；2)表观遗传修饰酶的表达和/或活性的调节；3)激活宿主细胞的固有过程，指导表观遗传途径。   3 微生物代谢物作为表观遗传底物和酶调节因子 表观遗传修饰酶需要适当的底物来催化染色质的变化。例如，DNA/组蛋白甲基转移酶(DNMTs/HMTs)和组蛋白乙酰转移酶(HATs)的催化活性通常分别依赖于甲基和乙酰供体。虽然许多这些供体底物可以从宿主固有途径生成，但微生物群正日益被视为是这些分子的额外来源。事实上，微生物群可以合成大量的生物化合物，包括几种作为表观遗传底物、辅助因子或表观遗传酶活性的调节因子。特别是，已知肠道微生物群可以产生叶酸和其他B族维生素(B2、B12)，这些物质为DNA或组蛋白甲基化贡献了甲基群(图1)。叶酸是许多共生微生物产生的一种必需营养物质，包括益生菌双歧杆菌(Bifidobacterium)和乳杆菌(Lactobacillus)物种，它们参与单碳代谢，生成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，是DNA和组蛋白甲基化的主要底物。共生微生物也能将饮食中的蛋氨酸代谢成SAM。因此，细菌组成的改变可以影响SAM的可用性，并相应地改变宿主DNA或组蛋白的甲基化状态。 短链脂肪酸(SCFAs)(下面将详细讨论)是另一组重要的表观遗传相关分子，它们是由共生微生物通过发酵复杂的不可消化的碳水化合物和纤维而产生的。重要的是，SCFAs抑制组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的活性，导致染色质变化，通常与靶基因表达增加相关(图1)。无菌(GF)小鼠的肠道和外周SCFAs水平都非常低，在GF小鼠中补充SCFAs可以在很大程度上恢复由微生物群引起的转录和表观遗传变化。在抑制HDAC的同时，SCFAs还有助于细胞乙酰辅酶A水平(乙酰供体)，这随后会影响其他TCA中间体，如α-酮戊二酸、延胡索酸和琥珀酸，这些中间体调节参与DNA甲基化的10-11转位(TET)甲基胞嘧啶双加氧酶的酶活性。  

图1 肠道微生物群通过产生表观遗传底物或染色质修饰酶的调节因子与哺乳动物表观基因组相互作用。   

4 微生物群在稳态和炎症过程中指导DNA甲基化模式 DNA甲基化是一种表观遗传修饰，甲基基团(-CH3)通过DNA甲基转移酶(DNMTs)利用供体代谢物SAM共价添加到胞嘧啶或腺嘌呤碱基。甲基化DNA残基通常位于CpG岛内，通常通过物理限制调节介质对DNA的访问与基因抑制有关，特别是当位于基因启动子附近时。DNA甲基化的变化是微生物群影响宿主表观基因组的初步证据。具体来说，与常规饲养(CNV)小鼠相比，GF小鼠的大肠IECs中toll样受体4(Tlr4)基因中5’CpG岛的DNA甲基化降低，导致Tlr4表达降低和对病原体相关分子模式脂多糖(LPS)的反应性降低。与CNV小鼠相比，GF小鼠结肠和肺部的趋化因子配体Cxcl16基因也被检测到去甲基化，这与在没有微生物群的情况下黏膜不变的自然杀伤性T细胞积累减少相一致。微生物群还通过增加Uhrf1的表达来指导调节性T细胞(Tregs)的DNA甲基化，Uhrf1是一种与Dnmt1和HDAC1复合的DNA甲基化衔接蛋白。T细胞特异性缺失Uhrf1会破坏Tregs中正常细胞周期基因的表达，从而导致自发性结肠炎。 随后的研究发现，在稳态和疾病期间，微生物群更广泛地影响哺乳动物多种细胞类型和组织中的DNA甲基化。GF和CNV小鼠结肠IECs的转录组和整体DNA甲基化分析显示，微生物暴露诱导DNA低甲基化，并增加了抗菌和抗炎基因的表达。这种微生物群依赖性去甲基化与CNV IECs中DNA去甲基化酶Tet3和Dnmt1的表达和活性增加相对应，IEC特异性Tet3缺失导致包括微生物群敏感区在内的整体DNA甲基化增加。在化学诱导的右旋糖酐硫酸钠(DSS)结肠炎期间，CNV IECs进一步发生低甲基化，而GF小鼠相对保持不变。在人类中，结肠活检中的DNA甲基化与溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病患者的微生物群组成、炎症状态和疾病分类相关。UC已被证明在某些患者中先于结直肠癌的发展，并且疾病进展与微生物失调有关。值得注意的是，高Fusobacterium水平与UC患者结直肠癌相关基因DNA甲基化增加相关。在一个大规模的患者队列中，结直肠癌相关的微生物群进一步与DNA甲基化相关，当定植到GF小鼠体内时，促进了肠道上皮增生和DNA甲基化。在肥胖人群中，肠道微生物组成和DNA甲基化之间的联系也被观察到，特别是在血液和脂肪组织中涉及能量调节的基因上。总的来说，这些发现突出了在稳态和病理条件下微生物群和DNA甲基化之间的关系，并且微生物群相关的DNA甲基化变化可能预测肠道炎症驱动的致癌作用。 除了成年哺乳动物细胞中微生物依赖性DNA甲基化外，最近的研究还强调了在生命早期由共生微生物诱导的DNA甲基化的重要性。新生儿肠道对出生后初始的微生物定植特别敏感，随着微生物群的复杂性和密度不断扩大到成年期。这个关键的早期窗口对于产后组织发育和建立正常的免疫反应是重要的。小鼠出生后发育期间，在小肠IECs中检测到微生物群敏感的差异DNA甲基化和基因表达，并与DNA甲基化/去甲基化酶Dnmt3a和Tet3转录水平的变化相关。早期微生物定植也与CNV和抗生素治疗的早产儿回肠IECs中与免疫、代谢和血管调节相关基因的DNA甲基化改变有关。结肠中的肠干细胞也表现出类似的变化，在没有肠道微生物群的情况下，发育中建立的DNA甲基化模式，特别是参与细胞成熟的3’CpG糖基化基因岛上的DNA甲基化模式显著减弱。此外，这并不是由于Dnmt1活性受损，与成熟IECs的研究结果相反。新生儿定植还可通过降低小鼠肺和肠道中的Cxcl16 DNA甲基化和基因表达，防止不变的自然杀伤性T细胞在肺和肠道中积聚，从而预防肺部和肠道疾病。在体外，在暴露于共生细菌或致病菌的人胎儿和成熟肠上皮细胞系中观察到差异DNA甲基化，并且与成人相比，胎儿细胞对病原体诱导的修饰更为敏感。这些发现强调了在生命早期阶段微生物群-表观基因组相互作用的重要性，并且微生物定植的时间、密度和多样性可能会影响这种相互作用进入成年期。   5 宿主-微生物通过组蛋白修饰相互作用 组蛋白的翻译后修饰是微生物调节宿主染色质的另一个中心机制。这些类型的修饰通常不是直接靶向DNA，而是共价添加到组蛋白尾部的赖氨酸[K]残基上，以影响染色质构象和基因表达。 虽然已经确定了20多种独特的组蛋白修饰类型，但在微生物调控的背景下，组蛋白乙酰化和甲基化最常被研究。这些修饰通过相反类别的表观遗传酶(即HATs与HDAC；组蛋白甲基转移酶(HMT)与去甲基化酶(HDMs))的活性来平衡。然而，重要的是，新的研究正在发掘其他组蛋白修饰的潜在作用，如巴豆酰化和乙基化，以促进微生物群和宿主之间的相互作用。 由于微生物诱导的组蛋白修饰，染色质可及性的变化已在多个组织和细胞群中被描述。例如，研究发现肠道微生物群以一种依赖于饮食的方式全面改变了各种组织(结肠、肝脏和脂肪组织)中组蛋白H3和H4的乙酰化和甲基化，向GF小鼠补充SCFAs部分恢复了微生物敏感的组蛋白修饰和基因表达。最近的一项研究还表明，从母鼠到幼鼠的盲肠微生物群在生命早期暴露于抗生素后，恢复了回肠和肝脏中的组蛋白修饰。具体来说，这种微生物转移导致了赖氨酸27(K27)的去乙酰化和三甲基化，这可能是通过增强Jumanji家族相关的赖氨酸去甲基化酶D3 (Jmjd3/Kdm6b)的活性来响应Tlr2的诱导，表明微生物群阻止了抗生素诱导基因的表达。在肠道上皮中，与CNV小鼠相比，GF小鼠回肠IECs的基因中也发现了差异H3K4me3(一种与活跃转录相关的组蛋白甲基化)，其中一个亚群与新诊断的IBD患者与健康对照组相比所特有的H3K4me3谱重叠。在结直肠癌小鼠模型中，也发现这种修饰在Wnt应答基因启动子上被微生物衍生的没食子酸特异性调控，这支持了微生物群不仅在稳态下通过组蛋白修饰与宿主染色质相互作用，而且在炎症和疾病背景下亦是如此。 与微生物群驱动的组蛋白乙酰化的整体变化一致，研究表明HDAC酶参与维持微生物群依赖性肠道内环境稳定。特别是，HDAC3，一种I类组蛋白去乙酰化酶，在肠道上皮中高度表达，对微生物信号敏感。IEC特异性缺失的HDAC3(HDAC3∆IEC)增加了IEC-H3K9乙酰化和基因表达，改变了Paneth细胞稳态和肠道屏障功能，并恶化了对DSS诱导的肠道炎症的反应。重要的是，HDAC3∆IEC小鼠的异常仅在CNV小鼠中明显，而在GF小鼠中不明显，这表明HDAC3对于维持正常的共生宿主关系至关重要。在高脂肪饮食的背景下，微生物源信号的改变和肠道上皮HDAC3的破坏阻止了肥胖的发展。与这些研究一致，与对照微生物群受体相比，结肠IECs代谢基因中H3K27Ac(一种活性增强剂的标志物)的富集度增加，以响应肥胖相关菌群转移。微生物群还通过IEC固有HDAC3的微生物群依赖性调控提高对细菌病原菌柠檬酸杆菌(Citrobacter rodentium)的防御能力。 哺乳动物肠道中最丰富的短链脂肪酸包括乙酸、丙酸和丁酸，它们在肠道中的摩尔比为60:20:20，最高浓度可达100 mM。SCFAs抑制HDACs，通常导致直接靶点组蛋白乙酰化的增加(图1)。尽管肠道中存在大量抑制HDAC的SCFAs，但最近的研究发现，与GF小鼠相比，CNV小鼠的IECs中HDAC3活性升高，这是由于肠道共生细菌产生了一种激活HDAC的代谢物三磷酸肌醇(IP3)。与HDAC活性增加一致，与肠内IP3水平较低的小鼠相比，单殖IP3产生菌的小鼠的IECs显示出HDAC3靶基因处的H3K9Ac降低。肠上皮干细胞位于隐窝底部，在解剖学上不受SCFA暴露的影响，在这些细胞中直接给药丁酸可抑制HDAC活性并增加H3K9和K27乙酰化，这与增殖受损和对损伤的反应相一致。因此，微生物对HDAC3的调控发生在多个上皮细胞群中，不仅仅反映了SCFA介导的抑制作用，而是依赖于多个微生物源信号的整合。还需要更多的研究来确定其他已知的能够控制肠道生理的组蛋白修饰物，如HDAC1和HDAC2，是否也同样受到微生物群的调节。 在哺乳动物细胞中，赖氨酸巴豆酰化是一种相对研究较少的组蛋白修饰，通常在活性启动子和增强子处富集。虽然特定的组蛋白巴豆酰基转移酶和去巴豆酰基酶可以催化巴豆酰基的添加或去除，但据报道，HATs和HDACs也表现出组蛋白巴豆酰基修饰活性。与这一发现一致的是，在使用抗生素的小鼠结肠中，组蛋白H3和H4巴豆酰化水平(H3K18Cr、H3K8Cr和H4K8Cr)显著降低，并且使用HDAC抑制剂丁酸盐可促进组蛋白巴豆酰化。综上所述，这些研究表明，微生物群刺激多种类型的组蛋白修饰并调节组蛋白修饰酶的活性，以校准局部和肠外染色质景观。 免疫细胞同样经历广泛的组蛋白修饰以响应微生物定植。非粘膜单核吞噬细胞(巨噬细胞和树突状细胞)需要微生物信号来表观遗传和转录激活干扰素(IFN)信号传导并启动正常T细胞应答的基因。具体而言，与暴露于微生物的细胞相比，GF或抗生素治疗的小鼠在包括I型IFNs在内的促炎反应相关基因上降低了H3K4me3(激活)，并增加了代谢途径中的H3K27me3(抑制)。通过HDAC3介导的促炎细胞因子IL-12β的组蛋白去乙酰化，微生物群进一步维持巨噬细胞的抗炎表型。由差异H3K4me2富集定义的染色质可及性的类似变化也被显示在先天淋巴样细胞(ILCs)中谱系定义调节元件中，在对微生物群的反应中，ILC3表型优于ILC1或ILC2。乙硫氨酸最近被发现是一种由共生细菌罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)通过2-碳叶酸循环产生的新型微生物代谢物。与先前报道的乙硫氨酸抑制组蛋白甲基化一致，质谱分析显示，经乙硫氨酸处理的人单核细胞THP-1细胞优先将乙基基团结合到组蛋白H3(K9/K10/K26)的赖氨酸残基中，而不是甲基。此外，经乙硫氨酸处理的单核细胞未能响应LPS处理激活NFkB信号或TNF-α表达。 与IECs相似，不同的细菌种群也被证明可以调节免疫细胞中的组蛋白修饰。用共生细菌分节丝状细菌(SFB)定植或使用SFB诱导的血清淀粉样蛋白A(SAA)增加了骨髓源性细胞中去甲基化酶Jmjd3的表达和H3K27me3的整体表达，从而提高了对溶组织内Entamoeba histolytica感染的保护。Clostridium scindens在小鼠中的定植促进了骨髓粒-单核祖细胞(GMPs)中相同H3K27靶向去甲基化酶的表达，并分别增加了粒细胞生成基因C/EBPA和C/EBPB启动子区域的H3K4me3(激活)和H3K27Ac(抑制)的表达，导致嗜中性粒细胞增加，增强对溶组织E. histolytica感染的保护。C. scindens也被证明可以将胆汁盐代谢成去氧胆酸，而给药去氧胆酸可以增加GMPs中Jmjd3的表达。总的来说，这些研究表明，肠道微生物群或个体共生菌群通过指导组蛋白的共价修饰或调节组蛋白修饰酶的活性，改变多种免疫细胞类型中的染色质景观。 除了稳定状态下组蛋白景观的整体变化外，最近的研究发现，微生物群显示出一种昼夜节律性，在组蛋白修饰水平上对宿主转录组和表观基因组进行编程。小鼠全天的微生物群组成和丰度的昼夜周期对应于标记活性启动子(H3K27Ac和H3K4me3)、增强子活性(H3K27Ac和H3K4me2)的组蛋白修饰和结肠IECs中昼夜节律基因的基因表达的相似节律性。在使用抗生素或比较GF小鼠时，染色质景观和转录反应的振荡在很大程度上消失了，这表明正常的微生物群振荡和微生物介导的昼夜节律转录组控制对于维持正常的昼夜节律周期是必要的。在CNV的小肠中检测到H3K27和K9乙酰化的类似循环模式，但在GF小鼠中未检测到，这归因于在缺乏共生微生物的情况下组蛋白去乙酰化酶HDAC3缺乏振荡表达。有趣的是，用Bacteroides thetaiotammicron单殖GF小鼠足以增加HDAC3的表达，这再次表明，特定的共生物种可以对宿主表观基因组产生强烈影响，而微生物群的自然昼夜节律增加了这一调控的额外复杂性。   6 SCFAs对免疫细胞的调节作用 SCFAs已成为微生物群和粘膜免疫细胞群之间的良好介质。重要的是，SCFAs的调节可延伸到肠道局部和全身的先天性免疫和适应性免疫区室。这是通过HDAC抑制和G蛋白偶联受体(GPR)激活的组合发生的。用丁酸处理肠或骨髓来源的巨噬细胞可抑制HDAC活性，并增加次级反应基因(IL-6、IL-12和STAT6信号传导介质)的组蛋白H3乙酰化。然而，与预测的SCFAs对HDACs的抑制作用相反，这些相同基因的表达在丁酸反应中反而减少，反映了在DSS诱导的结肠炎反应中，M2巨噬细胞的抗炎状态减弱了肠道炎症。此外，丁酸盐和较小程度的丙酸盐通过促进单核细胞向巨噬细胞分化和通过抑制HDAC3激活抗菌转录程序来提高对肠道病原体的防御能力。SCFAs还通过GPR41激活和HDAC抑制促进IL-22组蛋白乙酰化和ILCs和CD4+ T细胞的产生，从而在细菌感染期间增强对肠道炎症的保护。丁酸盐可进一步抑制HDACs，激活结肠巨噬细胞和树突状细胞中的GPR109A，使其能够促进抗炎调节性T细胞(Tregs)。因此，SCFAs控制免疫细胞的表观遗传机制和转录反应，以支持化学诱导的结肠炎和致病性感染期间的整体抗炎表型。 Tregs由其转录因子Foxp3的表达来定义，并可抑制异常的炎症反应和效应，从而在免疫稳态和维持对微生物群的耐受性中发挥关键作用。用梭菌定植或梭菌衍生的丁酸盐处理，通过诱导Foxp3基因座调控区内组蛋白H3的乙酰化增加循环中Tregs的频率。Foxp3蛋白的转录后乙酰化也发生在外周血CD4+ T细胞中，从而增强了表达和蛋白的稳定性。与这些发现一致的是，用SCFA丙酸处理或删除HDAC3、HDAC6或HDAC9，可导致小鼠Foxp3位点的H3K9乙酰化增加，Foxp3蛋白稳定性增强。乙酸，另一种微生物来源的SCFA，也可抑制CD3/CD28激活的人CD4+ T细胞中HDAC的活性，并增加组蛋白H3(K9)和H4(K5/8/16)的整体乙酰化，尽管乙酸对HDAC的抑制有些争议。与丁酸的生理浓度相比，在Treg诱导条件下丁酸水平升高可诱导T细胞中Th1相关基因的表达和H3乙酰化，包括IFNγ和Tbx21(编码T-bet)，而不诱导Th17-和Th2-促进转录因子RORγT和Gata3的表达。此外，在DSS诱导的结肠炎过程中，给予GF小鼠更高浓度的丁酸盐会导致IFNγ的产生增加，并加剧疾病。另一项类似的研究发现，丁酸促进了Th1，但抑制了naïve T细胞的Th17极化，这是通过抑制HDAC活性(而非GPR43的激活)来诱导T-bet和抗炎细胞因子IL-10的表达。与对大量CD4+T细胞进行丁酸处理时IL-10增强的反应一致，与对照T细胞相比，从丁酸处理的CBir1转基因小鼠中分离的微生物群特异性T细胞在Rag-/-小鼠中引起的结肠炎较轻。Faecalibacterium prausnitzii衍生的丁酸同样抑制Th17的分化，同时通过抑制HDAC3和HDAC1去乙酰化酶活性促进Tregs。这类似于IEC中对F. prausnitzii定植的HDAC3抑制。除丁酸外，戊酸(5碳SCFA)也可通过HDACs减少CD4+ T细胞产生的IL-17A，并诱导CD4+ T细胞和调节性B细胞中IL-10基因组蛋白乙酰化和表达，从而抑制T细胞介导的自身免疫反应。因此，SCFAs发挥环境和浓度依赖效应，通常促进低Th17/高Treg表型，从而保护肠道炎症。 CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)防御细胞内病原体并具有靶向肿瘤的能力。最近的研究表明，丁酸和一定程度上的丙酸可以不依赖GPR41或GPR43的激活而增加脾脏和肠系膜CD8+ T细胞中CD25、IFN-γ和TNF-α等效应分子的表达，从而增强抗肿瘤活性。相反，这种调节是由HDAC抑制驱动的，相应的组蛋白H4乙酰化直接在IFNγ和Tbx21的启动子处增加，这与在Treg、Th1-或Th2-极化条件下暴露于丁酸的CD4+ T细胞的结果相似。随后还发现丁酸和Megasphaera massiliensis衍生的戊酸盐通过抑制HDAC增加了效应因子IFNγ和TNF-α的产生，从而提高了抗原特异性CD8+ T细胞的抗肿瘤反应。此外，研究表明，在病毒感染的情况下，高纤维喂养小鼠增加的SCFAs可促进CD8 +  T细胞活化，并随后转化为记忆细胞。 微生物衍生的SCFAs还通过抑制HDAC活性，导致组蛋白乙酰化(H3K9Ac)和与B细胞功能相关的多个基因表达增加，从而支持肠B细胞分化和抗体产生。在用丁酸和丙酸特异性处理的人类和小鼠B细胞中观察到类似的作用，其剂量依赖性地抵消HDAC介导的H3K9去乙酰化和靶向参与B细胞分化的基因的miRNA的转录抑制。此外，丁酸和丙酸还限制了正常B细胞的固有功能，包括免疫球蛋白类转换和体细胞超突变。因此，微生物群衍生的SCFAs对宿主的先天性和适应性免疫细胞具有强大的免疫调节作用，可积极维持体内平衡并抑制肠道炎症。   7 非共价修饰 非编码RNAs(ncRNAs)的表观遗传调控是不编码功能蛋白质的RNA分子，最近发现其与微生物群-宿主相互作用有关。ncRNAs是根据核苷酸长度进行功能分类的，最近的研究表明，ncRNAs可以在基因或染色体水平上调控基因表达。长链非编码RNAs(lncRNAs)通常包含200多个核苷酸，并通过直接充当DNA支架来修饰染色质相互作用或通过与染色质修饰剂和/或转录机制来调节基因表达。对共生调节的lncRNAs的初步研究集中在表征来自GF、CNV或GF小鼠的肠上皮组织中的这些转录物，这些小鼠被大肠杆菌或表达胆汁盐水解酶的大肠杆菌单殖。这些分析发现了数百个在GF和CNV小鼠的IECs之间差异调控的lncRNA。有趣的是，只有6个lncRNAs的表达在不同的定植间有重叠，而lncRNAs特征能够区分具有独特微生物组成的小鼠，表明该调节具有一定程度的共生物种特异性。微生物群诱导的lncRNAs也被发现在脾脏和胸腺中高表达，这表明微生物依赖性lncRNAs可能参与宿主免疫调节。GF和CNV小鼠中lncRNAs的总转录谱进一步揭示了肠道和外周组织中lncRNAs对微生物群的响应的组织特异性调节。此外，预测的lncRNAs和靶蛋白编码RNA之间的相互作用在功能上富集了与不同组织中营养吸收和代谢途径相关的基因。因此，微生物群不仅调控肠道和免疫器官中lncRNAs的表达，而且还远程调控代谢组织中lncRNAs的表达。还需要更多的研究来进一步阐明微生物敏感lncRNAs的组织特异性和功能相关性及其调控机制。 miRNA是短的单链ncRNA(约22个核苷酸)，在哺乳动物细胞中大量表达，也可以全身循环。与靶向染色质的lncRNAs不同，miRNAs主要通过与互补的蛋白质编码mRNA序列碱基配对来干扰转录后基因的表达。miRNAs有时也可以介导DNA甲基化或基因启动子处的组蛋白修饰，从而影响靶基因的表达，但这还有待于在微生物群的背景下进行探索。miR-181a和miR-181b是两种已报道的可控制炎症和肥胖相关病理的miRNAs，最近发现，与GF小鼠相比，SPF小鼠附睾白色脂肪组织中miR-181a和miR-181b显著上调。最近也有研究表明，将母体盲肠内容物转移到抗生素处理的幼鼠中，可恢复回肠上皮miRNA的整体表达谱，包括靶向参与调节先天性和适应性免疫的微生物敏感基因(如CD44、Tlr2和Reg3g)的miRNA。综上所述，这些研究表明，进一步研究微生物群对miRNA的调控有可能扩大我们对微生物群诱导的宿主生理和疾病控制的理解，而不仅仅是组蛋白和DNA的表观遗传调控。  

结论和未来展望

最近的研究强调，共生微生物对宿主的表观遗传修饰代表了生命早期发育、内稳态和疾病过程中广泛而基本的调控水平。事实上，研究表明宿主细胞整合了通过表观遗传途径介导这些过程的有益微生物线索，而与病理相关的微生物群-宿主关系的扰动(包括IBD和结直肠癌)与表观遗传模式的改变相关。然而，我们对微生物群-宿主表观基因组相互作用机制的认识还有待于进一步的研究。 虽然人们对SCFAs的研究非常重视，但多组学方法的应用表明微生物群可产生更多的生物活性代谢物，这些代谢物可能促进表观遗传修饰。未来的研究将确定最近发现的微生物群衍生分子对宿主表观基因组的作用。此外，人类微生物宏基因组的比较分析和共生物种特异性表观遗传修饰的发现表明，某些微生物物种的富集有可能调节独特的基因表达特征。最近IBD、癌症和肥胖症中微生物群组成与表观遗传修饰之间的关联也表明表观遗传模式可以作为诊断工具，将遗传易感性和微生物失调与疾病发病机制联系起来。改进的染色质分析技术，包括检测单个细胞和有限细胞数量上的表观遗传标记的能力，可以揭示细胞群或罕见细胞类型中响应微生物群的表观遗传异质性。最后，表观遗传修饰细菌的遗传操作或控制微生物产生的表观遗传底物水平，可以为益生元或益生菌方法提供了一种更有针对性的局部方法来控制肠道中的表观遗传酶。   原文链接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2021.2022407 获取此篇微文原文pdf请扫描下方二维码联系微科盟多组学老师即可。

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