2021年，全球肺癌药物开发现状如何？

肺癌大致分为两个组织学亚型：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。这两个主要亚型根据其不同的特征可以被进一步划分为不同的亚型。现在我们知道，不少非小细胞肺癌是驱动基因突变导致的，这一类肺癌适用靶向治疗。此外，免疫疗法在肺癌的治疗中应用也越来越广泛。

肺癌的筛查、早期检测、诊断和治疗方面有很多进展，特别是根据生物标志物（驱动基因突变、PD-L1表达、肿瘤突变负荷等）来针对性地选择个体化治疗。肺癌是目前临床试验最多的的实体肿瘤。下面让我们一起来看看2021年的全球肺癌临床药物开发情况如何1。

哪种肺癌新药研发最多？

在707个正在开发的新药中，

1

针对非小细胞肺癌(NSCLC)的有590种：

214种免疫肿瘤学(immuno-oncology)新药，其中57%的新药处于II期或III期临床试验阶段；

376种非免疫肿瘤学(non-immuno-oncology)新药，其中55%的新药处于II期或III期临床试验阶段。这一类药物里，绝大多数都是靶向治疗药物(targeted therapy)，有309个，其中细胞增殖信号抑制剂(proliferative signaling inhibitors)占多数，有166个化合物，其中87个处于II期和III期临床试验阶段。

2

针对小细胞肺癌(SCLC)的有117种：

36种免疫肿瘤学新药，其中包括15个免疫检查点抑制剂疗法。有50%的新药处于II期和III期临床试验阶段；

81种非免疫肿瘤学新药。靶向治疗仍然是占比最大的种类，有54种，其中43个处于II期和III期临床试验阶段。

图1. 肺癌新药研发分类

哪些国家/地区的新药研发最多？

在肺癌治疗新药研发的数量上，美国在全球范围内占主导地位。590个治疗非小细胞肺癌的新药中，美国研发了其中的246个。117个针对小细胞肺癌的新药中，美国研发了55个。

位列第二的研发国是中国，研发了123个新药，包括107个非小细胞肺癌新药和16个小细胞肺癌新药。

小细胞肺癌的免疫肿瘤学新药仅在六个国家和地区有开发，包括美国、中国、瑞士、澳大利亚、英国和中国香港。

非小细胞肺癌的非免疫肿瘤学新药的研发范围就大多了，376个新药开发覆盖了全球26个国家和地区。

图2. 不同国家和地区的新药研发数量

靶向治疗新药研发占主导

非小细胞肺癌非免疫肿瘤学的新药里，靶向治疗仍占主导地位，376个新药里有309个，其中大部分都是靶向细胞增殖信号通路基因的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），比如ALK、BRAF、EGFR/HER2/ERBB2家族、KRAS、MET、NTRK、RET和ROS1。

对于经历多线治疗的有EGFR和ALK突变的肿瘤，开发这些新药，有望解决现有靶向药的获得性耐药问题。另外，对于不太常见的驱动基因，比如RET、ROS1和NTRK，携带这些突变的病人治疗选择较少，这些新药里有望出现新的治疗选择。

除了酪氨酸激酶抑制剂，不少针对基因组不稳定和肿瘤代谢的小分子抑制剂也在研究之中，靶点包括组蛋白去乙酰化酶（HDAC1和HDAC6）、HSP90、MDM2/4、PARP/tankyrase、pegargiminase、谷氨酸酶和脂肪酸合成酶等。对于那些使用多线TKIs后病情进展、正在寻找其他选择的患者，这些新药研发带来了新的希望。

和非小细胞肺癌类似，小细胞肺癌的新药研发里，靶向疗法占绝大多数。小细胞肺癌的治疗选择有限，以传统的化疗为主，这是因为小细胞肺癌里驱动基因突变的频率很低。针对小细胞肺癌的靶向药开发集中在针对组蛋白去甲基化酶和去乙酰化酶、BRD4、EZH1/2和MDM2/4的药物。

免疫疗法研发继续如火如荼

新的免疫疗法的开发或者免疫疗法和其他疗法的组合，在肺癌领域有很多试验。

在214种非小细胞肺癌的免疫新药里：

70种是我们常听说的免疫检查点抑制剂 （靶向PD-1，PD-L1，CTLA-4），以及它们和其他药物组合成的双特异性药物（例如PD-L1/TBFβ1）；

72种是先天和适应性免疫反应的免疫刺激剂，主要针对关键细胞信号通路，比如血管生成、癌症相关的微生物群、抑制免疫的巨噬细胞等。溶瘤病毒和癌症疫苗也属于这一类。此外，还有不少基于免疫细胞等疗法，比如CAR T-细胞疗法。

小细胞肺癌领域的免疫疗法开发也有不少，在36个新药中，15个是免疫检查点抑制剂，12个是免疫刺激剂。同样，PD1、PD-L1和CTLA4是免疫检查点抑制剂的主要目标。不过，LXR、CD47、TIGIT和LAG3抑制剂也受到不少关注。小细胞肺癌免疫疗法的一些新靶点包括CSF2、ANTXR、Cadherin和巨噬细胞。

小结

相信肺癌领域的这些新药研发能给患者带来更多更好的治疗选择和长久的临床获益。研究者们在不断努力，我们要保持乐观，期待医学的进步给患者们带来更多希望！