上市二十载 回首路芳华--扶正化瘀抗纤临床研究进展

在第三十一次全国中西医结合肝病学术会议上，由上海中医药大学终身教授刘平教授担任主持，上海中医药大学附属曙光医院刘成海教授作“上市二十载 回首路芳华--扶正化瘀抗纤临床研究进展”学术讲座，分享了扶正化瘀的前世今生与抗纤疗效，肝胆相照平台特将精彩内容整理成文，供临床医生学习参考。

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多途径抗纤

扶正化瘀上市二十载 回首满芳华

刘成海教授表示，扶正化瘀的故事，始于二十世纪五十年代，由王玉润教授开创，历经三代人赓续探索，终成抗纤新药。20年前，扶正化瘀作为中药制剂，经国家食品药品监督管理局批准上市。20年来，扶正化瘀在国内及东南亚地区广泛应用，目前已被国内主流指南/共识推荐。

研究发现，扶正化瘀可作用于肝纤维化的10个环节，通过重塑肝脏基质结构、抑制星状细胞活化、减轻肝细胞损伤三大作用机制，发挥抗肝纤维化作用。

基于产品-证据-机理的多方合力，扶正化瘀于2004年荣获国家科技进步二等奖。

双抗联合，硬化逆转，长治久安

抗病毒时代，抗肝纤维化是否需要？双抗联合（抗病毒+抗纤维化治疗）是否能提高肝纤维化逆转，继而影响临床终点事件，使患者实现长治久安？这些问题一直是业内探讨的热点。

刘成海教授指出，对于乙肝肝纤维化，病因治疗仍有局限。有数据显示，核苷（酸）类药物（NAs）治疗1年，患者肝纤维化改善率≤40%。基线Ishak≥F3的患者，治疗5-10年，仍有1/3的患者肝纤维化无改善。对于慢乙肝HBV DNA阴性或低病毒血症的患者，肝纤维化仍可存在与进展，依旧有发展为肝癌的风险[1-4]。

所以，在2007年，王宝恩教授在一次学术会议上明确指出，“抗病毒是必需的，抗肝纤维化是必要的”。

于乙肝肝纤维化：双抗联璧，额外获益

一项随机、双盲、双中心、对照试验，入组慢乙肝Ishak≥F3的患者，在治疗前后进行肝活检，治疗后比治疗前Ishak评分下降≥1分定义为肝纤维化改善，结果显示，双抗[扶正化瘀+恩替卡韦（ETV）]较单纯抗病毒治疗，肝纤维化改善率可提高27.6%[5]。

另一项Meta分析，纳入8个RCT试验，608例[扶正化瘀+核苷（酸）联合组（313例）vs 核苷（酸）单用组（295）]慢乙肝或肝硬化患者，分析肝纤维化、肝功能、脾脏厚度等指标，结果显示，双抗（扶正化瘀+NAs）较单纯抗病毒治疗，肝纤维化相关指标改善明显提高[6]。

于初治乙肝肝硬化：双抗联合，促进硬化组织逆转

国家“十二五”重大专项研究，经过前后2次肝穿对比发现，双抗（扶正化瘀+ETV）联合组对肝硬化的改善率达64.6% ，而单纯ETV组改善率为50%，双抗联合较ETV提高14.6%，差异具有显著意义[7]。

于经治乙肝肝硬化：加用扶正化瘀，加速纤维退去

有研究面向ETV治疗2年，HBV DNA阴性，但组织学仍表现为肝硬化的特殊群体患者，数据显示，扶正化瘀片可减轻乙肝肝硬化患者肝星状细胞 (HSC) 活化，加用扶正化瘀片48周，可使54%的患者肝纤维化消退[8]。

于肝硬化门脉高压：扶正化瘀降低患者（再）出血率

一项多中心（5家研究机构）、随机、平行对照、前瞻性研究，纳入2003年3月至2004年3月入院患者181例。结果发现，扶正化瘀治疗肝硬化食管静脉曲张患者，可降低静脉曲张破裂出血/再出血的发生率，相较于普萘洛尔单药治疗，扶正化瘀+普萘洛尔联合治疗的肝硬化患者，食管静脉曲张出血率可降低20.3%-28.4%，食管静脉中/重度曲张患者2年生存率，扶正化瘀+普萘洛尔组超普萘洛尔组19.3%[9-10]。

于乙肝肝硬化终点：采用扶正化瘀，肝癌风险降低

关于扶正化瘀对肝硬化患者发生肝癌的影响，王宪波教授及其团队开展了回顾性队列研究，相关结果发表于Evid Based Complement Alternat Med上。

该研究纳入842例正在进行恩替卡韦、替诺福韦治疗的乙肝肝硬化患者，其中累计服用扶正化瘀超过6个月的患者共270人。采用1:1倾向性匹配分析的方法，将患者分为扶正化瘀组（n=259）和对照组（n=259）。匹配后，两组患者基线值无显著差异，扶正化瘀联合抗病毒治疗能显著降低乙肝肝硬化患者5年内肝癌发生率13.2%，降低肝癌风险56.9%[11]。

无心插柳柳成行，偶然之中有必然

扶正化瘀抗肺纤维化已被证实

已有研究证实，扶正化瘀方可改善博莱霉素（BLM）大鼠肺组织纤维化。发表于《中国实验方剂杂志》的研究也证实，扶正化瘀可减轻新冠肺炎患者急性期炎症，并可促进新冠肺炎患者肺纤维化恢复[12]。

扶正化瘀抗肾间质纤维化研究正在进行中

在2003年，关于动物饲料重金属中毒的研究意外发现扶正化瘀方对肾间质纤维化有效，随后，2种动物模型进一步验证了扶正化瘀方抗肾间质纤维化的疗效。

据悉，扶正化瘀片抗慢性肾衰肾纤维化的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，目前已完成50%临床试验入组，期待更多数据发表。

扶正化瘀--同病异治的奥妙

为何一款治疗肝纤维化的药物，可以同治肺肾纤维化呢？

刘成海教授指出，从中医角度看，这些发生于不同器官的纤维化存在相同的中医病机特点，正气不足为疾病之本，实邪瘀滞乃疾病之关键，“虚”与 “瘀” 贯穿疾病始终，正虚血瘀是其重要的共性病机，也是异病同治的理论基础。

从西医角度看，不同器官的纤维化具有相似的病理机制，如实质细胞的数量减少、功能受损，肌成纤维化样细胞增多、功能异常，胞外基质生成大于降解、代谢失衡，这些特点也使得异病同治成为可能。

洋人试中药，登山当望岳

2007年，扶正化瘀向美国提交了注册临床试验的相关资料；2010年，扶正化瘀在美8个中心正式开始临床试验，成为唯一一个由国际知名肝病专家牵头，在美国完成II期临床试验的抗纤维化中成药。

这项II期多中心（8所美国权威医疗机构）、随机、双盲、对照研究，纳入治疗无效或对干扰素抗病毒治疗不耐受的丙肝患者，治疗48周，随访12周，通过2次肝穿验证疗效，结果显示，与安慰剂组相比，扶正化瘀组基线F3/F4的患者肝纤维化明显改善[13]，相关结果发表于Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine[14]。

如今，凭借良好的抗肝纤维化循证医学证据，扶正化瘀制剂被10大权威指南共识推荐；通过源头控制、过程控制、指标控制，扶正化瘀已构建了完善的中药质控体系，助力提高中药产品质控水平。

刘平教授在总结时指出，抗肝纤维化中药临床疗效的评估非常重要，评估要得到业内专家学者共识，才能使患者真正获益。扶正化瘀对肺肾纤维化的疗效，仍需进一步研究。期待在未来有更多数据发表，进一步推动中医药抗肝纤维化/肝硬化的发展。

抗肝纤维化治疗，无问中西，唯证是与！

传统中医药，是中国古老智慧的结晶，也是我们应该生生不息、薪火相传的瑰宝。

扶正化瘀，中西结合，West+East=WE，我们必将，造福后世。