【论肿道麻】Nature Reviews：癌症相关性静脉血栓栓塞症

癌症相关性血栓形成(包括静脉血栓栓塞症(VTE)和动脉事件)对癌症患者的影响巨大。近年来，尽管癌症治疗取得重大进步，但VTE的风险却有所增加；VTE的发病率不仅取决于癌症的类型，还取决于患者个人和癌症治疗因素。2022年2月美国俄亥俄州克利夫兰诊所肿瘤科的研究人员于《Nature reviews disease primers》杂志发表了一篇名为“Cancer-associated venous thromboembolism”的综述，对癌症相关性静脉血栓栓塞症进行了系统性概述。 

这篇综述中介绍了VTE的癌症特异性机制：可分为肿瘤表达改变宿主系统的蛋白质(如血小板和白细胞水平)；释放到循环中的促凝血蛋白(直接激活凝血级联反应或血小板)。从VTE的体征和症状出发，引出诊断需要临床评估、风险评估以及客观诊断。介绍VTE的一级预防(血栓预防)以及治疗。强调抗凝是治疗的基石，可使用低分子肝素或直接口服抗凝剂。考虑出血风险和患者的偏好是个性化治疗中必不可少的。最后对未来研究提出建议，包括风险评估工具的集中优化、生物标记物的发现、下一代抗凝剂的开发和实施方面。   

恶性肿瘤与高凝状态之间的联系已为人所知。静脉血栓栓塞症(VTE)，包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，是癌症相关高凝状态的最常见表现。癌症患者的血栓栓塞会影响多个静脉系统，包括内脏、内脏静脉和大脑静脉，以及动脉系统，导致中风、心肌梗死和动脉栓塞，共同被归类为动脉血栓栓塞症(ATE)。癌症相关性VTE与生存率、发病率、需要住院治疗和癌症系统治疗的潜在延迟或中断相关（图1）。 一些研究表明，癌症相关性血栓(CAT)的发病率在过去20年间呈上升趋势。新的系统癌症疗法，包括抗血管生成药物、多靶点酪氨酸激酶抑制剂、免疫调节药物组合和免疫疗法，似乎与VTE和/或ATE的风险增加有关。此综述概述了这一领域的最新技术，并重点介绍了新出现的数据和治疗方案。

图1: 癌症相关性静脉血栓栓塞的影响 

流行病学 

随着靶向治疗的引入，癌症治疗在过去10-15年里发生了实质性的变化。随着癌症患者存活率的提高，出现了新的CAT高危人群。2006年至2007年间，对西方人群中的VTE患病率进行了相关研究。158675例癌症患者中，7244例（4.6%）被诊断为VTE；在800多万非癌症患者中，VTE的患病率仅为0.4%。 最近发表的一项基于人群的队列研究，调查了癌症诊断后VTE累积发病率的数据。观察到癌症患者的VTE风险增加，且远远高于非癌症患者（图2），使用新型抗癌药物也与血栓栓塞事件的高风险相关。 近期一项研究评估了接受免疫抑制剂治疗的患者VTE和ATE的发生率和危险因素。在中位随访8.5个月的672例患者中，观察到的VTE发生率为12.9%。在中位随访438天的1686名患者中，有404人(24%)在接受免疫治疗时发生VTE(包括内脏静脉血栓形成)。尽管在一些研究中，较小的年龄、VTE既往史、使用双剂免疫疗法和存在转移性疾病已被确定为预测因素，但这一人群中VTE的危险因素尚未完全了解。 CAT的风险很大程度上受原发癌症类型的影响，血栓形成风险最高的癌症类型包括胰腺癌、胃癌以及原发性脑肿瘤，风险相对较低的癌症类型包括乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌和内分泌肿瘤。   

死亡率和发病率 

随着癌症患者生存率的提高，导致死亡率和发病率的次要因素（包括CAT）已变得越来越重要。2007年一项前瞻性研究发现，在141例死亡病例中，死因是VTE的患者占3.5% (n = 5)。大多数患者死于癌症进展(n = 100, 71%)，其次是感染(n = 13, 9%)和ATE (n = 8, 5.6%)。 除了与VTE相关的直接死亡率外，血栓栓塞事件的发生也是癌症患者的不良预后因素。根据Khorana评分，无论潜在的癌症类型、肿瘤分期或VTE风险类别如何，均可观察到这种关联。在接受新治疗的患者中，有VTE诊断的患者的死亡率明显高于没有VTE的患者(图3)。在癌症患者中，VTE可能是一种更具侵袭性的肿瘤、疾病进展或疾病负担的指标，而标准的分期标准并不能包括这些指标。当研究血栓形成和预后之间的关系时，必须考虑其他参数，如疾病的严重程度、更积极的治疗、患者的病情恶化以及死亡率的竞争因素，作为可能影响风险的重要混杂因素。

图2: 癌症患者和非癌症患者静脉血栓栓塞率随时间改变 

图3: 免疫抑制剂治疗患者的生存率

病理学与病理生理学 

静脉血栓形成是由血液高凝、血流涡流、瘀血和血管内皮细胞激活引起的。尽管机制和危险因素可能与非恶性疾病大致相同，但恶性肿瘤的高凝状态可能是由癌症特有的途径驱动的。恶性肿瘤的存在往往会增加凝血级联和血小板的激活，以及某些血细胞(如血小板和白细胞)的循环水平。癌症治疗可能会通过不完全了解的机制增加血栓形成。患者的特征和合并症也是癌症患者高凝状态的决定因素。   

这一部分将讨论VTE的肿瘤特异性机制。包括肿瘤表达可以改变宿主系统的蛋白质，以及肿瘤表达的促凝血剂蛋白释放到循环中并直接激活凝血级联或血小板的机制，如组织因子(TF)和平足蛋白(PDPN)(图4)。癌症患者的VTE可能是由不同途径组合驱动的，而不是单一途径。   

肿瘤蛋白改变宿主系统 血小板增多症 

癌症诊断时的高血小板计数与癌症患者发生VTE的风险增加相关。一项研究发现，癌症诊断前的高血小板计数也与VTE相关。 许多研究发现，癌症患者血小板活化的不同循环标志物水平升高，如可溶性P-选择素、可溶性CD40配体、血栓反应蛋白1和血小板因子4。结肠癌、膀胱癌和卵巢癌患者的血浆血管性血友病因子水平也会升高，该因子与血小板结合，从而促进凝血。在普通癌症患者中，未发现各种血小板激活标志物与VTE之间存在相关性。然而，血清中血小板因子4的水平(由活化的血小板释放)与VTE和胰腺癌患者的生存率相关。用抗血小板药物氯吡格雷治疗小鼠，可减少胰腺肿瘤的小鼠的血栓形成。在两项回顾性研究中，阿司匹林治疗与卵巢癌患者VTE的临界性降低相关，而与乳腺癌患者的VTE无关。最近一项试验表明，蛋白质二硫键异构酶的抑制剂异槲皮素可减少血小板依赖性凝血酶的生成、可溶性p选择素(一种由血小板和内皮细胞释放的黏附蛋白)和血浆D-二聚体(一种纤维蛋白降解产物)在血栓高危癌症患者中的循环水平。 

白细胞增多和中性粒细胞细胞外陷阱 

14-30%的癌症患者有白细胞增多，白细胞增多与癌症患者的VTE具有相关性。这一观察结果表明，白细胞增多是CAT的一种常见途径。活化的单核细胞可能通过表达TF促进血栓形成。多项研究发现，在肺癌、前列腺癌和膀胱癌等不同癌症类型的患者中，单核细胞的TF表达增加。 中性粒细胞可能通过释放中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)促进血栓形成，激活的中性磷酯酶释放酶，降解抗凝剂TF途径抑制物，从而增加TF活性和凝血活性。血浆瓜氨酸组蛋白H3的水平是NET形成的生物标记物，与癌症患者的VTE相关。在小鼠模型中研究了中性粒细胞和NETs在癌症相关性VTE形成中的作用。与无肿瘤小鼠相比，携带小鼠乳腺肿瘤、人乳腺肿瘤或人胰腺肿瘤的小鼠循环中G-CSF和中性粒细胞水平升高。荷瘤小鼠循环中的游离DNA、髓过氧化物酶和瓜氨酸组蛋白H3水平也升高。此外，NET的形成与荷有鼠乳腺肿瘤的小鼠肺内血栓形成有关。去除中性粒细胞或使用DNase(可降解NETs)治疗，可减少携带小鼠乳腺肿瘤或人胰腺肿瘤的小鼠的静脉血栓形成。这些数据表明，抑制NET形成可能会减少患有中性粒细胞增多的癌症患者的VTE。   

促凝血的肿瘤蛋白质 组织因子阳性细胞外囊泡     

许多癌症类型表达高水平的TF，TF也可以由EVs携带。在小鼠模型中，来自人胰腺肿瘤的TF+EVs增强了静脉血栓形成。在各种不同癌症类型的患者中，都观察到循环中TF+EVs水平升高。然而，循环中TF+EVs的水平仅与胰腺癌患者的VTE有关。 患有脑瘤的小鼠循环中的TF+EVs水平升高，并激活凝血功能。在许多不同的癌症类型中，循环中的TF+EVs水平升高的事实表明，它们可能与VTE相关。然而，有研究发现胶质母细胞瘤患者的TF+EVs和VTE之间未存在关联。 

内源性凝血途径 

癌症患者血浆中XII因子激活因子水平升高。需要进一步的研究来确定凝血的内在途径是否与VTE相关。 

纤溶酶原激活物抑制物1 纤溶酶原激活物抑制1(PAI1)抑制纤溶酶原激活物，从而减少纤溶酶依赖的纤维蛋白降解。PAI1水平升高与血栓形成有关。两项研究发现，与健康对照组相比，胰腺癌和高级别胶质瘤患者血浆PAI1水平升高。另一项研究发现，在胰腺癌患者中，血浆中活性PAI1的水平与VTE相关。动物静脉血栓模型表明，PAI1水平升高可能与CAT有关。 

平足蛋白 平足蛋白（PDPN）是一种跨膜糖蛋白，其功能是作为血小板受体C型凝集素受体2(CLEC2)的配体，并诱导血小板激活。PDPN由肿瘤细胞、炎性巨噬细胞和癌症相关成纤维细胞表达，与肿瘤的进展和转移有关。

图4: 癌症相关性血栓形成的潜在机制 

诊断、筛查和预防 诊断 

DVT和PE的诊断需要完善的临床评估、基于经验或评分的前测概率评估以及客观的诊断测试。DVT和PE的临床表现无特异性，需要仔细鉴别诊断。肢体DVT最常见的症状和体征包括疼痛、肿胀和红斑(发红)。患有恶性肿瘤的患者双DVT的发生率是非恶性肿瘤患者的两倍。恶性肿瘤与上肢DVT风险增加18倍有关，留有中心静脉导管的患者中最高。DVT也可能发生在癌症患者的其他不寻常部位。 急性PE的临床体征和症状包括呼吸困难(气短)、胸痛、晕厥(昏厥)和咯血(咳血)等。由于PE的体征和症状的非特异性，在CT扫描中，评估PE的指征通常是为了癌症的分期，因此在CT扫描中偶然发现PE的比例不可忽略。  

四肢DVT的客观诊断需要加压超声检查。内脏静脉血栓的诊断应采用腹部超声或CT血管造影。最后，对于可疑PE患者，多层螺旋CT肺血管造影是肺血管成像的首选方法。 

筛查 

根据恶性肿瘤的部位和组织学分级以及接受的治疗，不同的癌症患者发生VTE的风险不同。大多数VTE发生在癌症诊断后的头6个月内，且转移性疾病患者的风险高于无转移性疾病患者。与癌症治疗相关的风险因素包括手术或住院；中心静脉导管（这是导致上肢DVT的主要原因之一）；化疗；抗血管生成药物；免疫调节药物；激素治疗；免疫治疗；以及红细胞生成刺激剂。不建议对VTE高危患者进行常规临床和影像筛查，因为VTE症状和体征的特异性较低，无症状患者诊断试验的准确性有限。因此，提倡早期识别应该接受血栓预防的高危患者。   

风险评估 

癌症相关性VTE是一种多因素疾病。风险因素可分为与癌症相关的(特别是癌症的类型)、与癌症治疗相关的和与患者相关的(特别是年龄和种族或族裔)。鉴于病理生理学变量的多样性，目前不推荐使用单一危险因素或生物标记物来识别VTE高危患者。对于实体瘤和淋巴瘤的患者，目前的指南建议使用Khorana评分；在多发性骨髓瘤患者中，已经制定并验证了特定的评分工具，包括BECTRIDE和SAVED(表1)。 预防 VTE的一级预防或血栓预防，长期以来一直是癌症患者住院和术后的考虑因素，如今在门诊环境中，它越来越多地成为一种选择。 

住院病人预防 

血栓预防最先在术后进行评估，多项随机试验已经证实了其有效性和安全性。较新的建议包括，将接受过高危腹部或盆腔手术的患者的术后预防措施延长至4周。回溯性队列研究已经确定，Khorana评分≥2的可以预测为VTE患者。目前指南建议对因急诊入院的癌症患者使用肝素或低分子肝素(LMWH)进行血栓预防。然而，现尚无癌症特异性试验来支持这一建议。目前迫切需要进行大型前瞻性随机试验，以确定癌症患者在住院期间预防的适当剂量和持续时间。 

门诊预防 近几项试验表明VTE的一级预防在许多情况下都是成功的，并试图减少门诊环境中癌症相关性VTE的发生率。近期两项随机试验，表明Khorana评分≥2的患者，均使用直接口服抗凝剂(DOAC)进行预防。CASSINI研究评估了841名随机接受低剂量利伐沙班或安慰剂治疗的患者。到180天，超声或CT检测到有症状的VTE和VTE的主要终点在利伐沙班组有25/420例患者(6.0%)，在安慰剂组37/421例患者(8.8%)(HR 0.66，95%可信区间0.40-1.09；P=0.10)。利伐沙班组8/405例患者(2.0%)发生大出血，安慰剂组4/404例患者(1.0%)发生大出血(HR 1.96, 95% CI 0.59-6.49)。当包括次要终点血栓事件(包括动脉血栓)时，与利伐沙班相关的获益显著增加。VERT使用的是低剂量阿哌沙班，没有对DVT进行筛查。阿哌沙班组12/288例患者(4.2%)发生VTE事件，安慰剂组28/275例患者(10.2%)发生VTE事件(HR 0.41, 95% CI 0.26-0.65;P < 0.001)。在治疗期间，阿哌沙班组有6名患者(2.1%)发生大出血，安慰剂组有3名患者(1.1%)发生大出血(HR 1.89, 95% CI 0.39-9.24)。试验的后续分析表明，DOAC预防具有成本效益，对于Khorana评分≥3的患者获益最大。指南建议考虑使用利伐沙班进行初级门诊预防，Khorana评分≥2的VTE中高危癌症患者可使用阿哌沙班或低分子肝素(基于先前预防试验，推荐使用低分子肝素)。   

科学实施     

随着有关风险评估的临床试验数据和临床指南建议的快速发展，重点转至如何更好地在临床实践中实施。传统模式中，优先事项通常被分配到癌症治疗上。最近出现的创新模式，即使用电子病历来识别VTE高危患者，以便教育和预防工作可以更有针对性。  

表1：动态环境下预测癌症相关性静脉血栓形成的Khorana评分

治疗 

抗凝治疗是治疗癌症患者VTE的基石。针对此类患者在抗凝治疗方面的特殊性的研究仍然有限。随着人口老龄化、癌症患病率增加、晚期恶性肿瘤患者存活率的提高，癌症相关性VTE的发生率将会增加，追求更有效和更安全的抗血栓治疗方法仍然迫切。 临床实践指南推荐使用阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班替代低分子肝素，用于治疗癌症相关性VTE。选择最适合患者的抗凝剂需要充分考虑肿瘤类型、出血风险、胃肠道耐受性和药物之间相互作用(图5)。患者的喜好、价值观和预期寿命在决策中也是至关重要的，经常重新评估也是如此，尤其在癌症治疗或癌症状态发生变化的时。在每个患者中仔细选择最合适的抗凝剂将改善癌症患者的风险-收益状况和生活质量(QoL)。   

低分子肝素治疗作为标准治疗 

几十年来，癌症患者或非癌症患者都使用相同的抗凝治疗方案(图6)。LMWH被引入临床前，所有VTE患者最初均常规使用普通肝素，然后过渡到华法林或其他维生素K拮抗剂(VKA)作为长期治疗。CLOT试验是将LMWH单一疗法与VKA治疗用于预防活动期癌症患者VTE进行比较的随机对照试验，表明低分子肝素治疗优于VKA治疗，因其可在不增加大出血风险的情况下减少症状性VTE复发。在其他试验中，发现相比VKA疗法，尽管LMWH疗法需要每天皮下注射，且成本更高，但疗效改善显著，促使人们迅速从VKA疗法转向LMWH疗法。低分子肝素仍然是全球临床实践指南中优先推荐的疗法。然而，注射的不便和负担能力仍然是低分子肝素治疗的主要障碍。2010年代初进行的试验表明，在非癌症患者中，无需实验室监测的长期固定剂量的DOAC治疗不逊于VKA疗法。几项开放标签的随机临床试验，正在验证DOAC疗法在治疗癌症患者VTE方面是否与低分子肝素一样有效、安全。   

直接口服抗凝剂(DOACs)是新的参与者 

Hokusai VTE这项多中心试验比较了标准的低分子肝素治疗和标准的依度沙班方案，后者要求在开始使用依度沙班前先进行5天低分子肝素治疗。主要的综合结果是首次发生血栓复发事件或大出血的累积发生率。低分子肝素组和依度沙班组的主要结局分别为13.5%和12.8%，无统计学意义。二次分析显示，在血栓复发方面没有显著差异，但依度沙班在整个治疗期间发生大出血的风险更高。事后分析显示，依度沙班发生大出血的风险较高，主要见于胃肠道恶性肿瘤。具有六个预先确定的出血危险因素中的任何一种的患者，以及那些接受较小剂量依度沙班的患者，服用依度沙班的患者比使用低分子肝素的患者更容易发生出血。六个危险因素包括：原发脑肿瘤或脑转移癌、局部晚期或转移性肿瘤、过去6个月内确诊的胃肠道或尿路上皮癌、过去2周内的手术、在过去6周内使用抗血小板药物或贝伐单抗治疗。       

SELECT-D是一项比较利伐沙班与低分子肝素治疗6个月效果（排除了食道癌和胃食道癌的患者）的试验，结果表明利伐沙班显著降低了复发性血栓形成(低分子肝素组为11%，而利伐沙班组为4%)，并无显著性出血风险增加(利伐沙班组为6%，低分子肝素组为4%)。与Hokusai VTE癌症试验一样，大多数主要出血事件发生在胃肠道或泌尿生殖道。有关DOAC用于癌症相关性VTE的最新证据来自Caravaggio试验，主要结果是VTE复发。随机分成两组，分别接受阿哌沙班或达替肝素治疗6个月。VTE复发的风险分别为5.6%和7.9%，阿哌沙班与达替肝素的非劣效性具有显著性。两组的主要出血事件无显著差异。ADAM试验结果提供了支持性证据，表明阿哌沙班在肿瘤学环境中是一种有用的抗凝剂选择。 

限制和证据差距 

证据支持阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班在许多癌症相关性VTE患者中作为低分子肝素的替代品。目前缺乏对这些药物的直接比较，所讨论的试验在其患者群体和方法学上具有异质性。在患有胃肠道恶性肿瘤的患者中，由于胃肠道出血的高风险，应该避免使用依度沙班和利伐沙班。药物相互作用和上消化道手术是排除DOAC使用的最重要的条件。联合应用抗血小板治疗和DOAC可能会增加出血，如有可能应避免使用。在服用新型抗癌免疫治疗剂的患者中使用DOACs的经验较少。当这些药物用于有任何胃肠道异常或潜在的药物之间相互作用的患者时，缺乏DOAC水平的测量和确定的治疗范围。最后，中心静脉导管或其他静脉部位(如内脏静脉或脑静脉窦)的导管血栓形成是否对DOAC、低分子肝素或华法林有与DVT和PE相同程度的反应，尚未有随机对照试验进行研究。同样，偶发性和症状性VTE是否需要相同强度或持续时间的抗血栓治疗也只是通过观察数据间接解决。 

未来研究的挑战 

在解决治疗问题方面的进展，一定程度上受阻于患者群体的特异性，即肿瘤类型、分期和程度、癌症治疗和长期生存方面的差异--所有这些因素都影响患者对持续抗凝治疗的反应和需求，以及相关的出血风险。研究肿瘤患者的抗凝治疗也很困难，包括担心过度出血，需要与肿瘤试验竞争患者，以及这种治疗的无效感和负担感。如果要在肿瘤学环境中真正实现个性化抗凝治疗，回答这些临床上有影响力的问题和克服后勤挑战是重要的下一步。

图5：治疗癌症相关性静脉血栓栓塞术的流程图

图6：抗凝治疗的发展 

生活质量 

虽然癌症相关性VTE的流行病学、病理生理学和管理仍然是研究的重点，但很少有人研究了解癌症相关性VTE患者的经历。对CAT的心理社会方面的了解将有助于卫生保健专业人员了解患者的需要和他们的病情。这将有助于共享临床决策的过程，并确定任何可能需要解决的心理支持需求。     

VTE对健康相关生活质量的影响已经在几个随机对照试验和流行病学观察研究中进行了评估。在临床试验中经常使用EQ-5D和SF-36，有助于评估全球功能状况和卫生经济学。通过定性研究，我们进一步了解了VTE对生活质量的影响。诊断为DVT或PE比诊断为癌症更令人痛苦。直到最近才开始探索VTE如何影响患者的复杂性。对于大多数患者来说，痛苦源于知道VTE是一种潜在的致命疾病（框1）。

框1: 生活质量和癌症相关性静脉血栓栓塞症患者的呼吁

前景 基础科学和转化科学的知识缺陷 

尽管人们的兴趣再次高涨，但在理解CAT的病理生理学方面，知识差距仍然存在。一个主要问题是确定研究这种疾病的最佳动物模型，以缩小在实验室环境中观察到的结果与人类疾病之间的差距。模型的标准化应该是一个主要的优先事项。到目前为止，研究一直依赖于小动物模型；扩大到大动物模型可能会为此类实验提供更大的临床相关性。另一种理解病理生理学的方法是研究人类的生物标记物，以弥补动物模型的缺点。目前的研究重点是利用癌症患者开始综合治疗时收集的基线生物标志物来预测未来的VTE。绝大多数研究集中于首次VTE的预测上；VTE复发的预测以及首发和复发的ATE均存在知识盲区，这些都值得进一步研究。 未解决的临床问题 

虽然在风险预测方面已经做了很多工作，但仍有很多悬而未决的问题(框2)。现有的风险评估工具的阳性预测值很低，可通过添加新的生物标记物或使用人工智能改善。目前还没有预测动脉事件的风险工具。出血是血栓预防的一个重要不良反应，识别出血风险对于优化预防性抗凝的益处至关重要；需要研发评估癌症出血风险的工具。一个主要的临床知识缺口与抗凝持续时间有关。大多数研究都集中在首次VTE后6个月；超过6个月继续全量抗凝的风险和益处(根据大多数指南的经验性建议)尚未完全了解。风险预测或分层模型的发展将为患者和医生提供价值。 随着越来越多的口服抗凝剂的使用，确定实际应用中出血的影响和风险是很重要的，还需要更多的研究关注成本效益、生活质量和科学实施。下一代抗凝药物，是否将提供更好的风险效益，并成为预防癌症患者血栓事件的额外选择，有待未来的研究。

框2： 待解决的临床问题

“论肿道麻”述评

癌症相关性血栓形成（CAT）对癌症患者的影响巨大，且与生存率及疾病恶化息息相关。尽管癌症治疗取得了重大进展，但近年来VTE的风险有所增加；VTE发生率还取决于癌症类型（胰腺、胃和原发性脑瘤的风险最高）以及个体患者和癌症治疗因素。已经鉴定了VTE的多种癌症特异性机制，并可将其分类为肿瘤表达改变宿主系统的蛋白（如血小板和白细胞水平），以及肿瘤表达释放到循环中的促凝血蛋白（直接激活凝血级联或血小板）。由于VTE的体征和症状可能是非特异性的，诊断需要临床评估和超声或CT客观诊断测试。风险评估工具已被验证，以识别有VTE风险的患者。长期以来，VTE（血栓预防）的一级预防一直被推荐用于住院患者和术后患者，现在已成为高危癌症患者的一种选择。抗凝治疗是治疗的基石，使用低分子肝素或新型直接口服抗凝剂。结合出血风险和患者偏好的个性化治疗是必不可少的，尤其是因为VTE的诊断往往被患者认为比癌症诊断更痛苦，并可能严重影响生活质量。未来的研究应关注当前的知识差   距，包括优化风险评估工具、生物标志物发现、下一代抗凝剂开发和科学实施。 

编译：王洁，翁梅琳 

审校：张军，缪长虹 

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