【行研】全球7款上市新冠口服药，疗效特点对比分析

2022年7月25日，河南真实生物阿兹夫定片被国家药监局附条件批准增加治疗新冠病毒肺炎适应症的注册申请，成为首个获批的国产口服新冠小分子药物。阿兹夫定是一种抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）的核苷类似物，通过特异性作用于新冠病毒RdRp，达到抑制病毒复制的目的。凯莱英旗下子公司凯诺医药很早就与阿兹夫定结下不解之缘。经过八年携手努力，凯诺医药为阿兹夫定从IND到NDA保驾护航，提供药物开发全生命周期的项目管理服务，全程参与了阿兹夫定抗新冠药物开发的“真实之路”，助力国内疫情防控，打赢新冠疫情阻击战。

除了阿兹夫定，据Cortellis数据库显示，目前全球在研口服新冠药物294款，共有7款已上市，其中国内已上市3款（包括1款莲花清瘟中成药），三期临床阶段51款，二期临床阶段75款，一期临床阶段24款，临床前阶段96款。

图1.全球新冠在研口服药阶段及研究靶点

来源：cortellis

从全球新冠口服药的研究靶点看，药物聚焦最多的靶点为covid19复制酶多蛋白1ab、病毒蛋白酶、复制酶多蛋白1a及刺突糖蛋白等。目前科研人员已对复制酶多蛋白1ab的结构有较全面的了解——包含宿主翻译抑制剂nsp1、非结构蛋白2（nsp2）、木瓜样蛋白酶（nsp3）、非结构蛋白4（nsp4）、3C样蛋白酶（nsp5）、非结构蛋白6（nsp6）、非结构蛋白7（nsp7）、非结构蛋白8（nsp8）、非结构蛋白9（nsp9）、生长因子样肽（nsp10）、RNA定向RNA聚合酶（nsp12）、解旋酶（nsp13）、鸟嘌呤-N7甲基转移酶（nsp14）、Uridylate特异性内切核糖核酸酶（nsp15）、2'-O-甲基转移酶（nsp16）等成分。实际上，RNA复制酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRP）作为各类病毒复制、转录的核心组成部分，能催化病毒RNA合成，一直是抗病毒抑制剂药物的主要靶标。口服药的另一个重要靶点——病毒表面的刺突状蛋白，简称S蛋白，其致病机理是能识别细胞表面的血管紧张素转化酶2（ACE2），进而侵染人体的正常细胞，也成为新冠特效药的主要靶标。

表.全球已上市的新冠口服化药（标红为国内已上市三款）

来源：cortellis

2-deoxy-D-glucose

2021年6月，印度大型制药公司瑞迪博士实验室（Dr Reddy's Laboratories）宣布其研发2-脱氧-D-葡萄糖获得印度当局批准，作为中重度新冠病毒患者的辅助治疗，作用机理是通过阻止病毒合成和能量产生抑制病毒生长。数据显示，该药物将病人的平均康复时间缩短了两天半，氧气需求量减少了40%。

VV-116

君实生物VV-116（商品名：Mindvy）新冠口服液在乌兹别克斯坦已获批上市，价格为185美元，约合1243元人民币，目前在中国处于三期临床阶段。比已上市的Paxlovid和molnupiravir价格更为便宜，疗效方面也较为理想，接受VV-116治疗后的患者从首次用药道转阴仅需3天半左右。值得关注地是，VV-116的合成路线比较复杂，C7位为氘原子，能高核苷类药物的抗病毒作用，预计上市后对API产量需求较旺盛。

图2.VV-116分子结构

来源：网络公开资料

favipiravir

2020年，海正药业研发的favipiravir（法维拉韦）作为国内率先获批的新冠肺炎潜力药物，对疫情防控起到重要作用，但这款药最早由日本富山化工制药公司开发，2016年海正药业获得日本企业旗下的法维拉韦在华的独家专利授权。据海正药业公布，该药是广谱抗病毒药物，可有效阻止宿主细胞内病毒的复制，在临床疗效方面，病毒清除率和治愈率均比安慰剂有更显著作用。

azvudine

早在2021年7月，真实生物研发的azvudine（阿兹夫定）已经获得附条件批准与其他逆转录酶抑制剂连用治疗高病毒载量的成年HIV感染患者，时隔一年获批该药为附条件批准新增适应症。根据临床实验数据，azvudine以每人每日5mg剂量对新冠肺炎轻、中、重症患者均展现良好治疗效果，并且在靶细胞内的半衰期超过120个小时。价格上， azvudine每瓶价格不超过300元，是目前新冠口服药中价格最亲民的一款。

baricitinib

2022年5月，礼来与合作伙伴Incyte宣布，FDA批准口服JAK抑制剂Olumiant（通用名：baricitinib，巴瑞替尼），用于治疗需要补氧、无创或有创机械通气、或体外膜肺氧合（ECMO）的住院新冠成人患者。推荐剂量为每日一次（4mg），持续14天或直到出院，所以该药的治疗差异点是针对住院患者。

Paxlovid（nirmatrelvir+ritonavir）

世卫组织强烈推荐的辉瑞Paxlovid是一款复方制剂，由300mg nirmatrelvir和一片100mg ritonavir组成，每天服药2次，连续服用5天，主要针对伴有进展为重症风险因素的轻至中度新冠患者。疗效上，与安慰剂相比，Paxlovid将住院或死亡风险降低89%；价格上看，Paxlovid售价为一盒2300元，平均每片76元，辉瑞此前预估2022年该药产量为1.2亿疗程，预计全年销售额220亿美元。

molnupiravir

默沙东研发的molnupiravir是全球首款新冠口服特效药，适用有风险的轻症、中症患者。2022年1月，默沙东与全球27家仿制药企业签订协议，为全球105个中低收入国家或地区生产及供应高质量、可负担的molnupiravir仿制药，中国的复星医药、博瑞医药、龙泽制药、上海迪赛诺五家企业获得仿制资格，许可同时生产该药的原料药和成品药。但从销量走势看，该药2022Q2销量12亿美元，与辉瑞Paxlovid同期销量81亿美元相比差距明显，究其原因还是疗效差强人意，因为molnupiravir仅将高危新冠患者住院和死亡风险降低50%。

从全球已上市的新冠口服药不难看出，未来新冠口服药市场主要取决于两点，一是价格，二是疗效。在新冠特效药已不再是稀缺品的情况下，副作用小、疗效显著且生产成本更低的品种将更被市场所接受。

参考资料：

1.https://www.sina.com.cn/news.sina.com.cn/w/2022-04-21/doc-imcwipii5604892.shtml

2.https://m.baidu.com/bh/m/detail/ar_10060615597097344043

3.https://www.sina.com.cn/news.sina.com.cn/w/2022-04-21/doc-imcwipii5604892.shtml

4.https://zhuanlan.zhihu.com/p/129036570