欧盟羟乙基淀粉退市对国内人工胶体临床应用的影响

一、人工胶体临床应用现状

人工代血浆如羟乙基淀粉、琥珀酰明胶、右旋糖苷等应用于临床由来已久，扩容效果显著优于常用的晶体液，适应症包括纠正低血容量时的容量复苏、急性血液稀释、预防脊髓或硬膜外麻醉可能导致的低血压等。日常临床中对于择期手术的患者需常规禁食水，使得全身麻醉诱导期容易出现严重低血压等血流动力学紊乱现象，特别是胸外、血管外、膝髋关节置换、肿瘤手术、肝肾移植等手术时间长、潜在出血风险的患者，术中循环血容量问题发生率更高。此外，随着外科术式的日益复杂以及急诊创伤频发，无可避免地可能出现急性血容量丢失，但血液制品却往往第一时间难于获得，而人工代血浆则尤为适用于上述紧急情况下血容量的快速补充，维持患者血流动力学的稳定，保障重要脏器的血供与必要灌注。基于此，使得人工代血浆的临床应用优势明显，往往难于替代，也正因此，一直以来受到临床医生的青睐。但另一方面，尤其是对于危重症患者，人工代血浆如羟乙基淀粉（HES）可能导致肾脏毒性及影响生存预后的关注，又使得人工代血浆的临床应用在优势中却一直饱受争议。

二、欧盟羟乙基淀粉退市再回顾

今年2月，欧盟委员会以羟乙基淀粉（HES）可能对某些特定患者群体导致严重风险为由，发布了暂停羟乙基淀粉产品上市许可的法令，对于个别欧盟成员可以保留羟乙基淀粉（HES）产品，但延期时间也不应超过18个月，并需遵循风险最小化措施，而其实早在2013年，自Joachim Boldt教授被查出大量羟乙基淀粉（HES）文献造假后［1］，欧洲药监局（EMA）开始关注，并逐步启动羟乙基淀粉（HES）在全欧盟范围内退市。美国FDA发布黑框警告在成人重症患者中使用HES类药品的死亡率、肾损伤风险和出血风险增高；加拿大也建议羟乙基淀粉（HES）禁用于脓毒血症患者、严重肝脏疾病患者和某些类型的肾功能损害患者。

那么EMA、FDA等官方机构启动羟乙基淀粉（HES）退市的主要依据是什么呢？2012年N Engl J Med发表多中心双盲6S研究结果［2］，共纳入804例严重脓毒症的患者，显示使用HES130/0.42患者90天死亡率和肾脏替代治疗率明显高于林格氏液（图1&2），提示HES与传统廉价的晶体液相比，价格相对高昂的羟乙基淀粉（HES）不仅没有能降低死亡率，反而升高了患者罹患急性肾损伤，新发肝衰的风险。

图1：使用羟乙基淀粉（HES）对脓毒症患者90天的死亡率与需要依靠透析的风险增加

图2：使用羟乙基淀粉（HES）对脓毒症患者90天的死亡率与需要依靠透析的风险增加

三、欧盟羟乙基淀粉退市对国内人工胶体市场的影响

临床上关于羟乙基淀粉（HES）安全性问题的循证证据越来越多，一篇纳入了7000例需要液体复苏的ICU患者的CHEST研究，结果提示使用6%羟乙基淀粉（HES） (130/0.4)或生理盐水对患者90天死亡率无显著差异，但是患者肾脏替代治疗率显著增加［3］。正是因为大量的重要论著报道羟乙基淀粉（HES）可能导致上述可能出现的风险，基于临床安全因素，欧洲学界已公开申明支持HES退市决定，而在我国国家药监局也同样对HES可能导致的相关肾损伤及死亡率增加的风险给予了高度关注。2018年公开征求羟乙基淀粉说明书修订意见并修改说明书，在新版说明书中对于烧伤、脓毒症、颅内或脑出血等危重病患者均修订为禁止使用；2022年受欧盟羟乙基淀粉退市影响，国家药品监督管理局于今年9月6日发布通告，决定对羟乙基淀粉类注射剂（包括羟乙基淀粉20氯化钠注射液、羟乙基淀粉40氯化钠注射液、高渗氯化钠羟乙基淀粉40注射液、羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液、高渗羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液、羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液、羟乙基淀粉130/0.4电解质注射液）说明书内容进行统一修订（2022年第72号）。

图3：国家药监局关于修订羟乙基淀粉说明书公告（2022年第72号）

近两年相关临床研究也显示羟乙基淀粉（HES）有增加患者死亡的风险，而明胶死亡风险与晶体组及白蛋白组相似，2019年一项Meta分析纳入55项RCT研究，27036例ICU患者，评估危重患者在接受晶体液或胶体液复苏后对血流动力学的改变，此Meta分析显示：与晶体组相比，HES显著增加患者死亡风险，而明胶组患者死亡风险与晶体组及白蛋白组相似[6]

图4：HES显著增加患者死亡风险，而明胶组患者死亡风险与晶体组及白蛋白组相似

相信羟乙基淀粉（HES）从欧盟的正式退市之后，必然会增加国内临床中对于使用人工胶体的困扰与担忧，羟乙基淀粉（HES）在国内外市场必将面临更加严苛的限制措施，而鉴于临床中应用胶体进行液体复苏的有效性和必要性，使得临床医生不得不考虑使用其他扩容效果良好的胶体液进行替代以满足临床日益增长的需求，目前最佳的选择主要有琥珀酰明胶，其扩容效果扩容效应与溶液的输入量相等，持续时间取决于体内重新分布和排泄导致的胶体清除率，输注后将迅速与血液混合分布于血管内室，生物利用率为100%，容量效应半衰期为4-5h；

四、琥珀酰明胶注射液临床应用未来可期

琥珀酰明胶注射液具有自带负电荷多肽链伸展式的特殊分子结构，可以与血管内皮细胞互相排斥，从而增加其扩容效应；琥珀酰明胶分子量为30000 - 37000 Da，分子量小，避免蓄积，对肾功能和凝血功能影响均较小；同时对于大出血、创伤、休克等急需扩容的患者可以大剂量输注琥珀酰明胶，加速恢复循环血容量，无特殊剂量限值。

琥珀酰明胶注射液广泛应用于临床，其说明书适应症包括：低血容量时的胶体性容量代用品；血液稀释；体外循环；预防脊髓或硬膜外麻醉后可能出现的低血压。临床研究显示，预输注负荷剂量的琥珀酰明胶，能够显著预防脊髓或硬膜外麻醉后可能出现的低血压，效果明显优于林格氏液；而通过刻意有限等容量血液稀释亦可达到满意的稀释效果，有利于减少临床用血需求；对于重症患者，琥珀酰明胶可维持体外循环期间的胶体渗透压，琥珀酰明胶预充转流中灌注压较晶体组高，且术后辅助呼吸时间短，24h内输用库血量少、胸腔引流量也减少对于感染性休克患者用琥珀酰明胶或6%羟乙基淀粉（HES）均可显著改善血流动力学，羟乙基淀粉（HES）和琥珀酰明胶的血液稀释效果类似，能够显著改善患者的中心静脉压、肺动脉闭塞压、心脏指数以及平均动脉压均等参数（图5）［7］。

相信随着国内临床对于羟乙基淀粉（HES）相关风险的关注，将使得人们迫切地需要寻找新的替代人工代血浆制剂，关注琥珀酰明胶应有的优势以及广泛推广的可行性，需加强国内临床循证医学的支持，进行多中心随机临床试验等措施充分挖掘国内巨大的临床数据资源，为琥珀酰明胶及其他类型的人工代血浆的适用人群及临床安全适用范围提供更多循证学证据，最终使患者获益，改善临床预后转归。

图5：感染性休克患者使用明胶和HES进行容量复苏血流动力学和氧供参数的优势明显 

参考文献：

［1］ https://retractionwatch.com/2021/04/09/anesthesiologist-loses-50-more-papers-in-12-months/

［2］ Perner A, Haase N, Guttormsen AB, et al. Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer’s acetate in severe sepsis. N Engl J Med 2012;367:124–34. doi: 10.1056/NEJMoa1204242.

［3］ Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. N Engl J Med 2012;367:1901–11. doi: 10.1056/NEJMoa1209759.

［4］ 吴新民. 羟乙基淀粉的争论[J]. 中华麻醉学杂志, 2014, 34(3):4.

［5］ 熊利泽. 从羟乙基淀粉的应用之争论谈如何借鉴循证医学证据[J]. 中华麻醉学杂志, 2014, 34(8):3

［6］ Martin GS, Bassett P. J Cirt Care. 2019;50:144-154

［7］ Asfar P, Kerkeni N, Labadie F, Gouëllo JP, Brenet O, Alquier P. Assessment of hemodynamic and gastric mucosal acidosis with modified fluid versus 6% hydroxyethyl starch: a prospective, randomized study. Intensive Care Med. 2000 Sep;26(9):1282-7.

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