【药苑杂谈】值得收藏！一文帮你快速理清欧盟GMP 附录1《无菌药品生产》核心内容！

       欧盟GMP附录1《无菌药品生产》，自2017年首次发布征求意见稿以来，历时6年，经过多次修订后，最终版在2022.08.25公布。该附录1971年首次颁布，期间经过多次修订，但均为局部修订，现行版是2009版。2017年发布首轮征求意见稿。2020年2月第二次发布征求意见稿。2022年8月25日公开发布最终定稿，要求的最后实施期限是2023年8月25日，第8.123条的最后实施期限为2024年8月25日。

       下文是笔者针对这份指南重点内容进行的系列解读，期待与大家共同探讨学习。

延迟生效条款

       冻干机和相关产品转移和装载/卸载区域应经过设计应尽可能减少人员的干预。冻干机灭菌的频率应根据使用过程中与系统污染相关的设计和风险来确定。手动装载或卸载且没有屏障技术分离的冻干机应在每次装载前进行灭菌。对于有自动化系统装载和卸载或由封闭屏障系统保护的冻干机，应证明灭菌频率是合理的，并作为CCS的一部分记录在案。

       对于无菌药品生产，人是最大的污染源。随着制药行业的快速发展，法规要求越来越高，自动化成为设备发展的必然趋势。冻干机自动进出料系统诞生于20世纪80年代初，实现灌装机到冻干机，冻干机到扎盖机的全自动衔接。目前有三大主要的形式：移动式进出料系统；固定式进出料系统；混合式自动进出料系统。

       对于现有的为手动装载的冻干机的企业，如何在有限的空间内，实施自动化改造，将成为必须克服的难题。2年的缓冲期，是给企业做硬件改造的缓冲时间，更是给企业时间，提升无菌控制理念，不断学习和进步的时间。

污染控制策略

       应实施污染控制策略（CCS），定义所有关键控制点，并评估用于管理药品质量和安全风险的所有控制措施（设计、程序、技术和组织）和检测措施的有效性。CCS的组合策略应建立强有力的污染预防保证。CCS应动态审查，并在适当的情况下进行更新，并应推动制造和控制方法的持续改进。其有效性应成为定期管理审查的一部分。如果现有的控制系统并得到适当管理，则这些系统不需更换，但应在CCS中引用，并应了系统之间的相关相互作用。

CCS中需要考虑得要素包括(但不限于)

1. 工厂和工艺的设计

2. 厂房和设备

3. 人员                                      

4. 公用系统

5. 原辅料的控制，包括过程控制

6. 产品容器和密封部件

7. 供应商审批--例如关键组分供应商、组件和一次性系统的灭菌及关键服务提供商

8. 外包活动管理以及各方之间关键信息的可获得性/传递，例如合同灭菌服务。

9. 工艺风险管理

10. 工艺验证

11. 灭菌工艺验证

12. 预防性维护--以确保没有额外风险对设备、供应系统、和厂房进行维护

13. 清洁和消毒

14. 检测系统--包括评估采用科学合理的替代放方法以优化环境污染检测的可行性

15. 预防机制--趋势分析、详细调查、根本原因分析、纠正和预防措施以及综合调查工具的需要

       CCS是一个非常重要的新概念，是对无菌控制措施一个系统性的要求。在2018年，还未发布正式版，仅仅是发布草案的时候，欧盟GMP认证的检查重点已在污染控制方面，他们会重点关注胶塞清洗过程的异物污染、防虫措施等。等2022年再认证时，能明显感受到检查员对污染控制和检查的水平进一步提升。

现有无菌药品生产企业的无菌控制措施，往往是分配到不同部门（QA/QA/生产），是分散的，而产生的数据往往是相互联系的，没有整合到一起，形成有效的评价。

       ECA发布的CCS的指南，采用3阶段方法来实现CCS具备要求：

       阶段1 开发（或优化/改善）CCS

       开发CCS必须基于特定工艺和产品、无菌生产的原理和科学知识、QRM和污染控制得深入了解。

       阶段2 对CCS相关文件进行汇编

       可参考指南的附件3执行，其中列出了每个要素的主要部分，需要根据公司的具体情况补充更详细的信息。

       阶段3 评估CCS有效性

       实施CCS的目的不是仅仅将所有措施和控制记录整合在一份整体文件中，它还使企业能够全面了解其污染控制措施及防止污染的程度。CCS应考虑污染控制及其生命周期的所有方面，并进持续和定期的审核，从而在质量体系内酌情进行更新。

四个等级的洁净室/区域

       1. 中国GMP中，高风险操作区要求用单向流操作台（罩）维持高等闲操作区的环境状态。是欧盟GMP附录1指出，RABA或隔离器有助于最大限度减少与关键区域直接人为干预相关的微生物污染。在CCS中应考虑它们的使用，任何替代RABAS或隔离器的方法都应该进行论证。

       2. RABS(限制进入屏障系统)和Isolator(隔离器)，也是该附录重点描述的内容。而隔离器更是目前推崇的首选技术，文件中明确“在使用隔离器技术的情况下，可以考虑低于B级的洁净室”，也就是说隔离器可以安装在C级区域。对于环境控制成本而言，也是具有极大的优势。

灭菌

       在可能的情况下，成品应使用经验证和受控的灭菌过程进行最终灭菌。因为这比经验证和受控的的除菌过滤过程和无菌工艺提供了更大的无菌保证。如果产品无法进行最终灭菌，应考虑无菌加工后最终热处理，结合无菌工艺，以提供更好的无菌保障。

       在国内，也很难看到同品种，终端灭菌和除菌过滤均过审的情形了。从参比制剂目录调整，就可看出终端灭菌的过审优势。Sanofi-Aventis France的注射用奥沙利铂为第二十七批公布的参比制剂，经一致性评价专家委员会审议，调出参比制剂目录。原因是采用终端灭菌工艺制备的奥沙利铂注射液可以满足产品杂质控制及稳定性要求，奥沙利铂注射剂应首选终端灭菌的注射液，注射用奥沙利铂为不合理剂型，予以调出。

       灭菌工艺的选择，还得参考2019年 10月1日起实施的《药品、活性物质、辅料和内包材灭菌指导原则》。2020年12月31日，CDE发布了《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则（试行）》。

时限考察要求

       无菌生产工序持续的时间，需经过验证，并控制在范围内，包括：

1. 设备/组件/容器清洁、干燥和灭菌之间间隔的时间

2. 已灭菌设备、组件和容器在使用前的保持时间和灌装/组装过程中的持续时间

3. 已消毒灭菌的环境在使用前的保持时间

4. 从产品开始制备到通过微生物截留过滤器进行除菌或过滤、直到无菌灌装过程结束之间的时间间隔。中间产品的贮存都应有一个最大的允许时间。

5. 已灭菌产品灌装前的保持时间

6. 无菌加工时间

7. 灌装时长

       我们在做清洁验证时，往往会考察已清洁设备最长的保存时限、设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限，易忽略清洁、干燥、灭菌之间的间隔时限考察。除此之外，对于有特殊贮存要求的原辅料，辅料称量后到投料的时间，消毒剂配制后到使用的时限要求都需要考察。工艺时限可以考察工艺最长时间，各工艺再分步控制时限要求。所有的时限要求都需要经过验证。

       欧盟GMP 附录1《无菌药品生产》一直以来都是国际制药行业的标杆文件，值得所有不想躺平的制药人对这份指南进行深入研究和学习。