中山大学项鹏团队首次发现干细胞缓解急性呼吸窘迫综合征的机制

间充质干细胞 (MSC) 已被认为是治疗急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的有希望的替代方法。然而，它们的治疗效果存在显著的异质性，这主要是由于对 MSCs 治疗活性机制的不完全理解。

2022年9月5日，中山大学项鹏及易慧敏共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Mesenchymal stromal cells alleviate acute respiratory distress syndrome through the cholinergic anti-inflammatory pathway”的研究论文。该研究揭示了以前未被认识的MSC介导的CAP激活机制作为MSC缓解ARDS样综合征的手段，为 MSC的临床转化或治疗 ARDS 患者的CAP相关策略提供了见解。

认识急性呼吸窘迫综合征

急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 是一种潜在可逆的疾病，死亡率高达 30% 至 40%。它在临床上被定义为在损伤或新的/恶化的呼吸道症状后 1 周内发生的呼吸衰竭，并伴有胸部 X 光片上的双侧混浊。随着ARDS的进展，肺泡巨噬细胞抵御病原体并在远端呼吸道引发炎症反应。这种疾病的特征包括不受控制的肺泡炎症以及促炎介质的过度产生（过度炎症状态），这会导致肺损伤和呼吸衰竭。尽管支持性护理和呼吸机管理有所改善，但ARDS仍然与高死亡率和发病率有关。

此外，自2020年以来，COVID-19 大流行正在全球范围内迅速且持续蔓延，导致严重的呼吸道疾病和死亡。患者需要重症监护的最常见原因是需要呼吸支持，其中三分之二的患者符合ARDS的标准。因此，研究ARDS的有效治疗策略成迫切的需要。

MSC是ARDS潜在治疗方式

作为ARDS的潜在治疗方法，间充质干细胞 (MSC) 由于其多效性而具有吸引力。MSC是具有低免疫原性的多能细胞，可释放多种旁分泌因子，包括抗炎细胞因子、抗凋亡因子和抗菌肽。几项临床前研究表明，间充质干细胞可有效减轻急性肺损伤的严重程度。

一项单臂临床研究表明，单次推注MSC对22名持续性ARDS患者是安全的，并显著减轻了肺损伤；在这些患者中，脉搏氧饱和度% (SpO2) 在治疗后的前 12 小时内显著增加，并且支气管肺泡灌洗液 (BALF) 中 TNF-α 和 IL-6 的水平在输注后持续改善。同样，在1期临床试验中，中度或重度ARDS患者对MSC治疗的耐受性良好，肺损伤评分改善，IL-6和IL-8水平降低。然而，在一项随机2a期临床试验中，MSC未能改善临床症状。这些结果表明迫切需要阐明 MSC在ARDS患者中发挥治疗效果的机制的作用。

中大项鹏教授团队首次发现

MSC可通过刺激CAP来控制炎症

人体气道的自主神经支配有助于气道功能的许多方面。与交感或肾上腺素能神经系统的稀疏分布相比，副交感神经是控制气道平滑肌张力和气道分泌物的主要神经成分。此外，副交感神经系统可以释放神经递质乙酰胆碱 (ACh) 以控制称为胆碱能抗炎途径 (CAP) 的神经免疫调节途径，该途径可以抑制局部细胞因子的过度产生并防止破坏作用。

目前研究发现，MSC在输注后首先驻留在肺中，然后迁移到肺实质和气道。且该途径的激活可能有助于抑制组织中局部细胞因子的释放，而不会引起全身免疫抑制，并缓解严重的败血症。因此，中山大学项鹏团队提出了合理的假设，MSC在肺损伤中的治疗作用可能通过CAP发生。

研究人员使用脂多糖（LPS和细菌性肺部炎症模型，该研究发现MSC输注后 6 小时，炎症细胞浸润和伊文思蓝（Evans blue）渗漏减少，肺组织中胆碱乙酰转移酶（ChAT）和囊泡乙酰胆碱转运蛋白（VAChT）的表达水平显著增加6小时后MSC输液。当迷走神经被阻断或使用α7烟碱型乙酰胆碱（ACh）受体（α7nAChR）敲除小鼠时，MSCs的治疗效果显著降低，提示CAP可能在MSCs治疗ARDS的作用中发挥重要作用。

MSCs 合成前列腺素 E2 (PGE2) 触发 CAP 相关效应

该研究结果进一步表明，MSC衍生的前列腺素 E2 (PGE2) 可能促进ACh的合成和释放。此外，基于nAChR和α7nAChR激动剂的功效，该研究发现在临床研究 (ChiCTR2100047403) 中，烟碱型胆碱能受体兴奋剂洛贝林可减轻ARDS患者的肺部炎症和呼吸道症状。

展望

大多数研究将MSC的治疗作用归因于其分泌可溶性因子，包括对免疫细胞发挥调节作用的TGF-β、IDO、TSG-6，以及它们的修复作用或抗菌作用。然而，这些研究尚未完全解释MSC如何有效地减少过度炎症并保护肺免受炎性细胞因子诱导的损伤。

这项研究首次揭示了间充质干细胞通过刺激CAP来控制炎症。MSC治疗可以抑制ARDS中的过度炎症反应，这种作用通过CAP和nAChR依赖性抑制促炎细胞因子的产生而发生。ChAT表达的调节与MSC产生 PGE2相关。靶向神经免疫相互作用可能是急性肺损伤的潜在治疗靶点。

该研究结果为阐明MSC对ARDS发挥治疗作用的机制提供了新的见解，并有可能成为急性肺损伤和其他炎症性肺病的创新治疗策略。

参考文献：

1.Mesenchymal stromal cells alleviate acute respiratory distress syndrome through the cholinergic anti-inflammatory pathway.Signal Transduction and Targeted Therapy .2022