【肾世图卷】肾神经和肾脏

💊 肾神经消融对难治性高血压患者治疗的研究，使人们对肾功能的神经控制重新产生了兴趣

💊 肾脏神经包括

① 肾交感sympathetic(传出)神经在肾功能的调节中起重要作用，包括肾小球滤过、钠重吸收和肾素释放

② 肾感觉sensory(传入)神经将信息传递给大脑，以调节交感神经

💊 高血压和其他心脏代谢疾病与肾脏交感神经和感觉神经的过度活跃有关，但目前对其机制的理解是有限的

💊 因此需要更深入地了解肾神经在生理和病理生理条件下如何控制肾脏

01

肾神经分布和靶点

👇图示肾单位的神经支配(a) 肾单位解剖示意图 (b)肾单位血管和(c)肾小管的传出和传入神经示意图。紫色E为传出神经，绿色A为传入神经

1

肾交感神经

肾血管的交感神经支配

💊 交感肾神经纤维在肾脏中释放去甲肾上腺素(NE)、三磷酸腺苷(ATP)、神经肽Y(NPY) 和血管活性肠肽(VIP)，其中NE对肾上腺素受体的作用对肾功能影响最大

💊 放射自显影， 电子显微镜👇和免疫组化研究确定了交感神经纤维在肾脏中的分布

👆图示成年雄性Sprague-Dawley 鼠肾皮质小动脉血管周围区域的电子显微镜检查。免疫标记酪氨酸羟化酶(TH)阳性神经纤维， TH阴性神经纤维(Ax)、雪旺细胞(SC)、小动脉血管平滑肌(sm)和内皮(En)

💊 交感肾神经通过肾动脉沿着随后的血管分支到达肾皮质的传入和传出小动脉，传入小动脉处的TH+交感神经纤维的神经支配密度最高👇

👆图A示单个肾小球的透明相机图显示了TH免疫反应性交感神经的分布，B示同一肾小球的光镜表现

💊 毛细血管可能也有交感神经支配，但密度低于小动脉，功能意义未知

💊 与浅层和深层肾单位相关的脉管系统的交感神经支配没有明显差异

肾小管的交感神经支配

💊 肾小管的神经支配不如脉管系统那么密集

💊 使用氚化NE摄取和放射自显影，发现粗升枝包含最高密度的神经支配，其次是远曲小管，最后是近曲小管

💊 集合管的神经支配相对于其他结构是稀疏的

肾盂交感神经支配

💊 根据NPY免疫标记，肾盂的交感神经支配不如脉管系统丰富

💊 交感和感觉纤维在肾盂中是分开分布的

从大脑到肾脏的神经通路解剖

💊 与所有内脏器官一样，肾脏的交感神经支配由两个神经元通路组成

💊 第一个神经元的细胞体位于脊髓的中间外侧(IML)细胞柱(T1-L2)。该节前神经元投射到椎旁(即在交感神经链中)或椎前(即腹腔、肠系膜上或主动脉肾)神经节，即第二个(节后)神经元上的突触👇

💊 节后神经元沿着肾脉管系统行进至肾

2

肾感觉神经

💊 肾脏内感觉神经纤维的分布已通过神经肽降钙素基因相关肽(CGRP)和P物质的顺行示踪和免疫标记来表征

💊 逆行(肾脏到感觉神经节)示踪结合免疫组织化学已证明这些肽的表达在肾感觉神经元中，但不在肾交感神经元中，证实是感觉肾神经的标志物

💊 然而至少15%的肾脏支配感觉神经元不表达这些肽

肾血管的感觉神经支配

💊 感觉神经以不同的密度与肾动脉的所有分支相关联

💊 最丰富的是远端动脉分支的神经支配，而感觉纤维很少与入球或出球小动脉相关，且未在肾小球内看到

💊 肾静脉也有稀疏的神经支配

💊 然而近期使用共聚焦显微镜进行的研究表明，肾皮质的感觉神经支配可能比以前认识到的更为突出，特别是感觉纤维与入球和出球小动脉以及潜在的肾小球的关联

👆图示肾脏和肾小球的感觉神经支配。(a) 降钙素基因相关肽(CGRP)阳性传入纤维(洋红色)和nephrin阳性肾小球足细胞(绿色)的免疫组织化学染色。传入纤维密集地支配骨盆，皮质中的传入神经分布不如肾盂广泛。(b) 皮质区域的放大图，显示CGRP阳性传入纤维与肾小球的关系。(c-f) TRPV1阳性传入纤维束(洋红色)与肾小球。Bowman囊(BC)

肾小管的感觉神经支配

💊 顺行标记的感觉纤维示肾小管的感觉神经分布很少

💊 然而近期报道CGRP阳性神经纤维与肾小管相关，且似乎终止于肾小管之间的间质空间

肾盂的感觉神经支配

💊 相对于肾脏的其他结构成分，肾盂具有最高密度的感觉神经支配

💊 顺行追踪显示了密集的纤维网络，在其最宽处具有突出的细周向纤维丛

💊 大多数纤维见于平滑肌和上皮下层，一些也存在于上皮中

💊 使用CGRP免疫标记也可以观察到肾盂的密集神经分布，似乎比交感神经纤维的标记要丰富得多

👆图示一完整的肾盂和近端输尿管的透明相机图。在肾脏中，大部分传入感觉神经位于肾盂壁。大多数传入纤维平行于肾盂/输尿管的长轴。还有一些纤维主要以圆周方式定向，使其成为感应肾盂壁伸展的理想位置

从肾脏到大脑的神经通路解剖

💊 肾感觉神经具有位于下胸椎和上腰椎背根神经节(DRG)的小直径或中等直径细胞体，这是通过将横断的肾神经浸入示踪剂或将示踪剂直接注入肾脏的逆行追踪确定的

02

肾神经的生理调节作用

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肾交感神经

对交感肾神经活动变化的生理反应

💊 肾脏交感神经活动的变化调节GFR、肾小管转运和肾小球旁细胞的肾素释放

💊 这些反应既取决于释放的神经递质，也取决于结合的受体

💊 这些反应主要由NE作用于肾上腺素能受体介导，但肾神经介导的肾功能变化也依赖于其他神经元信号传导机制

① 肾上腺素能信号

✔ 肾脏对交感神经活动增加的主要反应是由NE与α-和β-肾上腺素能受体结合的作用介导的

✔ 作用于α1受体的NE会收缩入球和出球小动脉中的血管平滑肌

✔ 由于入球小动脉的神经支配密度比出球小动脉要高得多，因此总体反应是GFR降低和肾血管阻力增加

✔ 球旁细胞的交感神经输入通过β1肾上腺素受体刺激肾素的合成和分泌，从而增加血浆中血管紧张素II和醛固酮的水平

✔ 近端小管的交感神经输入通过α1肾上腺素受体介导的Na+/H+逆向转运体激活刺激钠重吸收，并促进水、氯化物和碳酸氢盐重吸收的增加以及尿液的酸化

✔ NE与远曲小管上皮上的α1B受体结合导致钠重吸收增加

✔ 对Henle袢粗升支的传出活动增加了钠的重吸收和Na-K-2Cl协同转运蛋白的活性

② 嘌呤能信号

✔ 除NE外，一些肾交感神经释放ATP、NPY和VIP

✔ 球旁细胞的ATP 作用可能与NE一起增加肾素释放

✔ ATP对P2X 受体的激活导致传入小动脉的血管收缩，ATP分解为腺苷后通过腺苷P1受体进一步收缩血管

✔ 在传入小动脉上发现的腺苷A1或A2受体的激活分别导致血管收缩或血管舒张

✔ 出球小动脉表达腺苷A2受体，不表达腺苷A1受体，提示对腺苷的主要反应是血管舒张

✔ 嘌呤对小动脉的主要作用是通过P2X1介导的血管收缩来控制GFR，以响应ATP释放

✔ 集合管上的P2X和P2Y受体介导钠和水跨膜转运的增加，以响应ATP的释放

③肽能信号传导

✔ NPY存在于大多数交感肾神经中

✔ NPY对肾功能的影响是通过Y1受体的血管收缩

✔ 尽管NPY注射后血流量显著减少，但对GFR的影响很小，表明NP 对出球小动脉的影响比对入球小动脉的特异性更强

✔ 已显示NPY通过Y1受体增强NE介导的血管收缩

✔ 除了对血管收缩的影响外，NPY还与近端小管中的Y2受体相互作用以刺激Na+/K+/ATPase活性

✔ 通过连接前Y2受体抑制NE的释放，并能通过Y1样受体抑制肾素的释放

✔ 虽然NPY已被证明会影响肾功能，但这些影响的效力通常低于其他递质

💊 肾脏交感神经活动的主要结果是血管收缩、肾素释放增加和钠重吸收增加，许多神经递质具有协同作用👇

💊 当这些影响加剧或调节不佳时，会导致病理生理状况

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肾感觉神经

💊 肾感觉神经通常根据其反应特性分为机械感受器和化学感受器

💊 机械感受器对肾动脉和静脉压力的变化有不同的敏感度

💊 已经在大鼠中描述了两种类型的肾化学感受器

    ✔ R1型化学感受器仅在极度缺血的条件下作出反应

    ✔ R2型化学感受器自发地活跃并随着离子成分的变化而增加其放电率

03

肾神经的病理调节作用

👆图总结了脑-肾轴(传出肾神经)和肾-脑轴(传入肾神经)在疾病中的贡献。(a) 脑-肾轴(红色)将信号从中枢神经系统传递到肾脏，导致肾素释放增加、钠重吸收和肾血管阻力增加。促进巨噬细胞和T细胞的浸润，在肾脏中释放炎症细胞因子，这些细胞因子可在尿液中检测到。(b) 肾-脑轴(蓝色)将来自肾脏的传入信号(继发于炎症)发送到中枢神经系统，从而增加交感神经系统向其他器官的输出，导致高血压、心律失常、糖尿病和可能的其他疾病

高血压

💊 高血压与交感神经系统活动增加有关

💊 感觉神经同样与高血压相关👇

👆图示在DOCA-salt大鼠高血压模型中，TRDN(感觉肾神经消融介导)和ARDN (交感肾神经消融介导)对高血压的衰减在幅度和时间曲线上是相同的

💊 该理论的第一个原理证明是在1945年证明慢性肾神经电刺激会导致有意识的狗出现高血压

💊 基于导管的肾神经消融术(CBRNA)的临床试验已被广泛综述👇，由于肾神经在肾动脉的外膜层内或附近行进，因此可以使用管腔中的导管以标准消融方式靶向神经

👆图示近期肾去神经支配随机对照临床试验的结果

肾脏炎症和纤维化

💊 肾神经直接影响肾脏炎症的假设在1932年首次得到验证，当时在动物体内注射结肠杆菌后，去肾神经被证明可以保护肾脏免受感染

💊 1935年对五名肾炎患者全肾去神经(TRDN)的治疗，四名消除了蛋白尿

💊 TRDN在临床前模型中可预防肾脏炎症和纤维化

    ✔ TRDN改善了肾小球肾炎的实验模型，与减少蛋白尿、肾小球胶原沉积和炎性细胞因子转化生长因子-β(TGF-β)的表达有关

    ✔ TRDN可预防由输尿管阻塞引起的间质纤维化和炎症

    ✔ 在血管紧张素II诱导的高血压小鼠模型中，TRDN抑制肾脏中CD4+和CD8+T 细胞的积累，减少肾纤维化、白蛋白尿和肾蛋白尿

    ✔ 在DOCA盐高血压的发展过程中，肾神经直接介导巨噬细胞的运输和/或肾脏中常驻巨噬细胞的激活

其它临床疾病

💊 晚期慢性肾病或终末期肾病患者的肌肉交感神经活动升高，提议将CBRNA用于慢性和终末期肾病患者

💊 CBRNA后葡萄糖代谢的改善和心律失常以及呼吸暂停发生率的降低与以下假设一致，即肾脑轴的激活是与交感神经系统活动慢性增加相关的基础     

💊 肾功能的几乎所有方面，包括肾小球滤过、肾素释放和肾小管转运，都受肾交感(传出)神经的调

💊 解剖学研究表明，肾脏感觉(传入)神经支配肾脏，但它们在有关肾功能的信息传递到中枢神经系统中的作用却知之甚少

💊 临床前研究表明，肾脏手术去神经可减轻高血压，这表明肾神经是高血压患者的治疗靶点

💊 CBRNA还可以降低心律失常的发生率，降低睡眠呼吸暂停的频率，并降低一些高血压患者骨骼肌的交感神经活动，提示肾感觉神经消融具有除降压以外的有益作用

💊 临床前研究表明肾神经和肾脏炎症之间存在双向关系，因为传出神经直接驱动炎症，而炎症长期激活交感兴奋性肾脏感觉神经

💊 未来需要对肾脏感觉神经的解剖学和生理学进行基础研究，以增加对其在调节肾功能和维持体内平衡中的作用的理解 

💊 需要开发用于确定肾脏交感神经和感觉神经在病理学中的贡献的生物标志物，以改进诊断和开发更多用于治疗心脏代谢疾病的引导性肾脏神经调节疗法

Ref

1 Annu Rev Physiol. 2021 Feb 10;83:429-450

2 Kidney Int. 2020 Mar;97(3):466-476

3 J Auton Nerv Syst. 1992 Oct;40(3):239-53

4 Auton Neurosci. 2017 May;204:4-16

5 Am. J. Physiol. 279:R1517–24

6 J. Am. Coll. Cardiol. 73:3006–17

by 肾世风云 · 钟钟