【指南解读专题】CSCO指南2022与ALK抑制剂

作为精准治疗的利器，基因检测早已经是肺癌患者必做的检测项目。2022年的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会上，《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2022版）》的更新重点公布。

其中关于ALK基因变异部分的提示是：

将ALK抑制剂恩沙替尼上调至1级推荐（3类证据），ALK融合阳性的晚期NSCLC的治疗：后线治疗部分上调“恩沙替尼”至Ⅰ级推荐。而未纳入新增信息是：恩沙替尼、布格替尼作为一线推荐（NMPA获批），洛拉替尼（又名劳拉替尼）作为一线推荐（FDA获批）。

CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2022版）截图

CSCO的调整基于NMPA批准：2020年11月恩沙替尼获NMPA附条件批准，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

NMPA关于恩沙替尼推荐的调整的依据为NCT03215693试验，其是一项单臂、开放标签、2 期研究，共纳入160例ALK融合阳性, 既往接受过克唑替尼治疗出现进展的晚期NSCLC患者, 入组患者接受恩沙替尼225mg qd治疗，主要研究终点为IRC评估的ORR。研究旨在评估恩沙替尼在克唑替尼治疗不成功的 ALK 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中的疗效和安全性。结果显示ORR为52%，颅内ORR为70%，mPFS为9.6个月。恩沙替尼可以显著改善克唑替尼耐药ALK阳性的NSCLC患者的获益。

NCT03215693研究，PMID: 31628085.

ALK基因介绍

ALK，中文名为间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase）基因，此基因负责编码一种称为ALK的受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinase, RTK）。RTK负责细胞的信号传导，将细胞表面所接收到的信号传递至细胞内。当细胞表面的激酶（RTK）受到刺激，并与位于附近的相似激酶结合后（形成二聚体），一种称为磷酸基团的标记物将会附着于此二聚体——该过程称为“磷酸化”。磷酸化过程将激活ALK，使其将磷酸基团转移到下游通路的蛋白上，并进而激活下游蛋白。

ALK所参与的信号通路

ALK基因常见的致病性突变为基因重排，包括易位和倒位。ALK基因重排使ALK在未形成二聚体前允许磷酸化过程的发生，也因此ALK融合蛋白将持续处于激活状态，并激活其下游通路，进而造成细胞过度增殖，导致肿瘤的发生。

ALK突变相关癌症分布

癌症中的ALK基因变异类型

ALK是NSCLC中第二大靶向药靶点，占3%-7%，每年新发病例约3.5万人。ALK存在于多种肿瘤中，是强力致癌驱动基因。ALK基因正常情况是在胚胎的神经系统表达，在错误时间、错误地点异常表达会引起疾病。ALK重排的发生与腺癌、年龄较小、极少吸烟史相关。

ALKT突变与癌症，PMID: 24060861.

获批ALK抑制剂药物

目前，全球已有6种ALK-TKIs药物获批上市。

三代ALK-TKIs 药物信息总结

克唑替尼

克唑替尼是首个在ALK重排NSCLC患者中进行评估的靶向治疗药物，最初作为MET抑制剂使用，但在筛选中发现也是有效的ALK和ROS1抑制剂。

色瑞替尼

色瑞替尼可以有效抑制克唑替尼治疗后出现的ALK突变。

阿来替尼

阿来替尼是第二代ALK TKI，可抑制克唑替尼获得性耐药突变（包括L1196M、F1174L、R1275Q及C1156Y）。研究也证实了阿来替尼对中枢神经系统转移的疗效。

布格替尼

布格替尼属于第二代ALK抑制剂，是目前唯一的ALK、EGFR双靶点抑制剂，其对ALK的抑制作用是克唑替尼的12倍。2017年4月被美国FDA批准布加替尼用于ALK阳性NSCLC患者的二线治疗。

2022年3月24日，布格替尼(安伯瑞®)获国家药监局批准上市，用于ALK阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。

恩沙替尼（Ensartinib）

恩沙替尼为贝达药业与Xcovery公司共同研发的国内首个2代ALK抑制剂。恩沙替尼对L1196M与C1156Y两个克唑替尼耐药靶点敏感，可用于部分克唑替尼耐药的患者，且恩沙替尼具有较好的血脑屏障穿透能力。

洛拉替尼（Lorlatinib，又名劳拉替尼）

洛拉替尼是第三代ALK抑制剂，且为ALK与ROS-1双重抑制剂，由辉瑞公司研发，2018年11月在美国和欧洲上市，用于治疗ALK耐药突变的非小细胞肺癌。洛拉替尼是一种可逆的强效第三代小分子ALK/ROS1双靶点抑制剂。与同靶点最经典的第一代药物克唑替尼相比，洛拉替尼的疗效有全面的提升，且不仅能够用于治疗耐药患者，还能够有效清除脑转移病灶！

2022年4月29日，中国国家药监局（NMPA）公示显示，辉瑞的洛拉替尼（lorlatinib）片成功获批，用于治疗ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

ALK融合检测方法比较

利用EML4-ALK变体知识，我们能够知道EML4-ALK或非EML4-ALK变体的类型以及随之而来的基因组改变以指导治疗。这需要一种能够可靠地识别变体的检测方法，如下图各种检测方法的优劣如下。

参考：中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识2019

使用DNA或RNA的NGS应该用于检测ALK + NSCLC融合（与仅检测抗性突变相反，例如不会识别融合伴侣和断点的热点分析），而不是上个世纪的FISH或IHC。可以识别多个融合伴侣，不仅对ALK + NSCLC很重要，而且对于其他受体酪氨酸激酶融合阳性NSCLC或实体瘤也很重要。

PMID: 34175504.