84岁抗癌老兵，奥希替尼耐药后的绝境求生

非小细胞肺癌（NSCLC）常常存在表皮生长因子受体（EGFR）这一驱动基因突变，而接受针对EGFR的靶向治疗（TKI）后，有3-10%的病例因转化为小细胞肺癌（SCLC）而发生获得性耐药，这时便成为复合型小细胞肺癌（C-SCLC）。

与单纯的非小细胞肺癌和小细胞肺癌不同，目前针对复合型小细胞肺癌治疗的研究证据有限。近期研究报道了一例非小细胞肺癌患者接受靶向治疗进展后，向小细胞肺癌转化的病例，癌度分享给大家，或许能为这类患者的临床诊治提供思路。

病例故事

2019年，84岁的A先生突然出现头痛和视物不清。他平时有高血压，以为是血压控制不好引起的症状，就到医院进行常规检查。结果却大吃一惊：头颅MRI检查显示A先生的左侧颞上回有混合囊实性成分的局灶性病变（约3公分），同时左侧枕叶有高信号的病变。考虑到A先生平时有抽烟的习惯和既往肺结核病史，医生建议他完善胸部CT检查，发现A先生左上肺有一处两公分大的肿块。

医生随即建议A先生完善CT引导下肺穿刺来明确病灶性质，几天后病理检查和基因突变检测结果出来了，完善全身PET-CT后，A先生被确诊为存在EGFR敏感突变的晚期肺腺癌（T2N0M1b，IV期，EGFR 21L858R，PD-L1 TPS<1%）。

诊断明确后就是治疗方案的确定了。A先生高龄且存在脑转移，已经无法接受根治性手术。根据A先生的个体情况，医生为其进行了针对肺部原发病灶和脑转移病灶的立体定向放射治疗（SBRT），治疗结束后，为其开具了针对EGFR突变、能很好透过血脑屏障的第三代EGFR-TKI奥希替尼（Osimertinib）。

然而，在奥希替尼治疗不久后的一次疗效评估中，A先生原先存在的病灶虽然有所缩小，但头颅MRI提示他的颅内出现新病灶，提示肿瘤可能对奥希替尼存在内在耐药性，A先生再次接受了头颅放疗。

考虑到疾病进展，A先生接受再次全身治疗前进行全身评估，发现此时肝脏也出现了多发转移灶（图1）。超声引导下肝肿物穿刺病理结果提示，A先生此时为复合型小细胞肺癌，可能是腺癌基础上合并的小细胞肺癌类型转化。

图1. A先生接受三联疗法前的肝转移病灶（a、b、c）及肺CT（d）

面对A先生的全身疾病进展状态，考虑复合型小细胞肺癌组织类型和A先生的年龄、体力状况等个体化因素，医生团队讨论后，为其制定了剂量优化的三联全身治疗方案：度伐利尤单抗（英飞凡）15mg/kg、依托泊苷+顺铂（标准剂量的70%）。A先生接受第一次治疗后，经过密切监测，除体重开始有所减轻外，并没有出现其他全身症状，耐受性还算好。

随后，他又接受了两个周期的治疗。疗效评估结果提示，A先生接受三联疗法治疗的肝转移灶较前明显缩小，也没有新发病灶出现；血液CEA水平也明显下降（图2）。又过了半年后，复查发现A先生肝转移灶进一步缩小到1公分以内，而原来存在的多数脑转移病灶也消失不见了。

图2. A先生接受三联疗法治疗3周期后的影像学

（a、b、c）CT扫描的肝转移病灶；（d）同一时间点的肺CT

三联疗法六周期结束后，A先生一直接受度伐利尤单抗维持治疗。时间转眼间到了2021年底，这时距离A先生确诊肺癌已经19个月。这时复查发现，A先生肝脏病灶疗效几乎消失，而肺部病灶也处于稳定状态（图3）。

图3. A先生接受度伐利尤单抗维持治疗17次后的影像学

（a、b）CT扫描的肝转移病灶；PET-CT（c）及CT（d）扫描的肺病灶

小结与启示

A先生从确诊肺癌到2021年12月最后一次随访，与肺癌斗争19个月。他的个体化治疗策略可谓是非常成功的。在腺癌基础上合并小细胞肺癌转化，随后采用剂量优化的免疫联合化疗为主的全身治疗策略，使病灶得到缓解。他的治疗历程，给我们一些启发（图4）。

图4. A先生治疗过程时间轴线

对于存在基因突变的患者，如果出现靶向药物耐药，在标本可以获取时，应配合医生获得肿瘤病灶，来发现具体的耐药机制，便于根据情况及时调整治疗方案。就如上文中的案例，非小细胞肺癌发生了小细胞肺癌转化，病情一次又一次地进展，患者和医生并没有失去信心，而是根据患者的整体情况及时调整治疗策略。遇到挫折迎难而上，这种积极的心理状态，是帮助患者战胜肿瘤的重要一环。