不破不立-“新一代”琥珀酰明胶可替代羟乙基淀粉，成为容量治疗的理想之选！

导读：

2022年05月24日，欧盟委员会发布了一项法律决定，确认暂停羟乙基淀粉(HES)注射液的上市许可1！

2022年9月6日，我国国家药监局为进一步保障公众用药安全，发布了对羟乙基淀粉类注射剂说明书内容进行统一修订的公告2！

面对HES临床应用的安全性问题，哪种人工胶体(代血浆产品)能替代HES为患者带来获益？这些都有待在临床中去验证！

重症、脓毒症患者：应用HES安全性问题证据充足，禁用HES合理、科学！

2008年VISEP研究3——18所德国医院针对537例重症脓毒症患者进行容量治疗（10% HES 200/0.5或乳酸林格氏液）和强化胰岛素治疗的临床研究，结果显示，HES组90天死亡率略高于乳酸林格氏液组（41% vs. 33.9%, p=0.09），但急性肾功能衰竭(AKI)发生率（34.9% vs. 22.8%,p=0.002）肾脏替代治疗（RRT）率（31%vs. 18.8%, p=0.001）均显著高于乳酸林格氏液组。

2012年6S研究4——北欧26家医学中心ICU对800例重症脓毒症或脓毒性休克患者的容量治疗策略(6% HES 130/0.42 vs醋酸林格液)进行了平行、对照研究，结果显示，HES组90天死亡率（51% vs. 43%, p=0.03）和RRT率（22% vs. 16%, p=0.04）均显著高于醋酸林格液组。

通过上述三项研究不难看出在不同国家、不同地域，使用不同浓度、不同体外平均分子量、不同羟乙基取代级的羟乙基淀粉给予重症、脓毒症患者，都能够不同程度地损伤这类患者的肾脏功能，使得需要肾脏替代治疗的患者比率明显增加，继而可能增加这类患者的死亡率6。

基于这些临床数据，国内外专家共识/指南明令禁止HES用于重症、脓毒症和脓毒症休克患者的容量治疗！

手术患者：虽部分研究表明HES与其他容量治疗策略术后AKI等并发症无显著差异，但并不意味着HES就是“无害”！

一项系统回顾和meta分析14表明，与晶体液容量替代治疗相比，在腹部大手术患者中采取HES容量替代治疗不会增加30天AKI的发生率。但其危险比(RR) 的95%CI（0.94–1.59）和试验序贯分析（TSA）表明，不排除HES对肾功能的有害影响。且HES组患者术中红细胞(RBC)输血率更高！

30天急性肾损伤森林图

术中RBC输血森林图

FLASH研究15：一项与普通外科使用HES有关的多中心、随机、双盲研究，对775例腹部大手术且术后肾损伤风险增加的患者，术中采用6% HES 130/0.4或0.9%生理盐水进行容量治疗，结果显示：与0.9%生理盐水相比，HES组术后14天内死亡或术后主要并发症的复合结果无显著性差异。但HES组有更多的患者在术后即刻出现轻度急性肾损伤（15% vs 10%，p=0.03）。这些发现不支持在此类患者中使用HES进行容量替代治疗！

主要复合结果（死亡或术后主要并发症）Kaplan-Meier曲线图

FLASH研究的述评提示：FLASH临床试验表明，与患者有关的重要疾病，特别是急性肾损伤可能与使用HES有关。对于主要结局，HES很可能是有害的。因此，考虑到不良反应的压倒性证据和缺乏可证明的以患者为中心的获益，很难证明未来在任何情况下努力开展的HES研究是均衡且合理的16!

一项研究纳入195例儿童心脏手术患者，探究术中应用6% HES 130/0.4 vs 晶体液对术后AKI的影响，结果显示：虽然HES vs 晶体液在增加术后AKI方面无显著差异，但应用HES组患儿有较重的凝血障碍17！

新一代的琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液可为更多容量治疗需求患者提供选择

一项RCT研究18，探究在12例健康男性受试者中，输注4%琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液 vs 晶体液对肾功能的影响。结果显示：4%琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液对健康受试者肾血流动力学无不利影响，虽检测到肾损伤标志物，如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)，N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(β-NAG)，肾损伤分子1(KIM-1)，但所有值均保持在正常范围内！

另一项随机对照研究19，入组129例严重感染或感染性休克需要液体复苏的患者，随机分为2组分别给予琥珀酰明胶或HES治疗，评估2组急性肾衰(ARF)发生情况。结果显示琥珀酰明胶与HES相比显著降低ARF风险(P=0.018)。

在体外试验中20，发现将全血分别用HES和琥珀酰明胶稀释60%之后，相比HES，琥珀酰明胶组凝血时间(CT)延长更少，且琥珀酰明胶组较其未稀释血液CT延长仅1.6倍，而HES组则延长2.6倍，同时琥珀酰明胶组血凝块硬度(MCF)更大，更接近稀释前MCF水平!

综合比较多种人工胶体说明书21-25，发现新一代的琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液相较于琥珀酰明胶初代产品，其处方中增加了电解质和醋酸钠，Cl-、K+、Ca2+、Mg2+等电解质浓度更接近人血浆水平，对人体内环境干扰更小，降低高氯酸血症的发生风险，在临床使用的安全性方面更具有优势。

结语：虽然近期有些研究显示，相比晶体液，HES在AKI、死亡和术后主要并发症等方面无显著统计学差异，但这并不意味着HES就是安全的16。临床工作者应加强对手术室/ICU等任何环境下使用HES的关注！ 琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液作为新一代“代血浆”容量治疗产品，其肝肾功能影响小、凝血功能影响小以及避免高氯性酸中毒等特性可能是未来临床专家的理想之选！

本文审稿专家

曹淑梅  教授

西北大学第一附属医院麻醉科主任，主任医师

陕西省医师协会麻醉医师分会常委

陕西省医师协会疼痛分会常委

陕西省中西医结合学会疼痛分会常委

陕西省医学会麻醉学分会委员

陕西省中西医结合学会麻醉分会委员

陕西省医学会疼痛分会委员

西安医学会麻醉学分会及疼痛学分会委员

以第一或通讯作者发表统计源核心期刊、SCI论著 10余篇，参与获批实用新型专利10余项

参考文献：

1.https://www.ema.europa.eu/en/news/hydroxyethyl-starch-solutions-infusion-recommended-suspension-market.

2. https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/ggtg/ypshmshxdgg/20220906104548135.html

3. Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, et al. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med. 2008;358(2):125-139.

4. Perner A, et al. Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer's acetate in severe sepsis [published correction appears in N Engl J Med. 2012 Aug 2;367(5):481]. N Engl J Med. 2012;367(2):124-134.

5. Myburgh JA, et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care [published correction appears in N Engl J Med. 2016 Mar 31;374(13):1298]. N Engl J Med. 2012;367(20):1901-1911.

6. 吴新民. 羟乙基淀粉的争论. 中华麻醉学杂志,2014,34(03):257-260.

7. 于吉人,王锷,王迪芬等.老年脓毒症患者围术期管理专家共识 ( 2021 年). 协和医学杂志,2021,12(04):481-489.

8. 中国医师协会急诊医师分会,中国研究型医院学会休克与脓毒症专业委员会. 中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018).临床急诊杂志,2018,19(09):567-588.

9. 中华医学会麻醉学分会.麻醉手术期间液体治疗专家共识(2014年修订稿).2014.07.

10. Evans L, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med. 2021;47(11):1181-1247.

11. Joannes-Boyau O, et al. Guidelines for the choice of intravenous fluids for vascular filling in critically ill patients, 2021. Anaesth Crit Care Pain Med. 2022;41(3):101058.

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13. S3-Leitlinie Intravasale Volumentherapie bei Erwachsenen AWMF-Registernummer 001–020.

14. Pensier J, et al. Hydroxyethyl Starch for Fluid Management in Patients Undergoing Major Abdominal Surgery: A Systematic Review With Meta-analysis and Trial Sequential Analysis. Anesth Analg.2022;134(4):686-695.

15. Futier E, et al. Effect of Hydroxyethyl Starch vs Saline for Volume Replacement Therapy on Death or Postoperative Complications Among High-Risk Patients Undergoing Major Abdominal Surgery: The FLASH Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;323(3):225-236.

16. Zampieri FG, Cavalcanti AB. Hydroxyethyl Starch for Fluid Replacement Therapy in High-Risk Surgical Patients: Context and Caution. JAMA. 2020;323(3):217-218.

17. Oh HW, et al. The effect of 6% hydroxyethyl starch (130/0.4) on acute kidney injury in paediatric cardiac surgery: a prospective, randomised trial. Anaesthesia. 2018;73(2):205-215.

18. Bradley CR, et al. A randomized, controlled, double-blind crossover study on the effects of isoeffective and isovolumetric intravenous crystalloid and gelatin on blood volume, and renal and cardiac hemodynamics. Clin Nutr. 2020;39(7):2070-2079.

19. Schortgen F, et al. Effects of hydroxyethylstarch and gelatin on renal function in severe sepsis: a multicentre randomised study. Lancet. 2001;357(9260):911-916.

20. Groene P, et al. Comparison of Two Different Fibrinogen Concentrates in an in vitro Model of Dilutional Coagulopathy. Transfus Med Hemother. 2020;47(2):167-174.

21. 琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液说明书，核准日期：2021年10月11日.

22. 琥珀酰明胶注射液说明书，修改日期：2013年06月14日.

23. 羟乙基淀粉130/0.4电解质注射液说明书，核准日期：2013年01月22日.

24. 羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液说明书，核准日期：2010年05月26日.

25. 聚明胶肽注射液说明书.修改日期：2016年12月22日.