Nature Review | 双特异性抗体的上市、临床管道、未来销售额预测

双特异性抗体(BsAbs) 是一个结构多样化的抗体家族，可识别两个表位或抗原。目前大多数 BsAb是双特异性 T 细胞接合剂 (BiTE)，BiTE旨在重定向和激活表达 CD3 的细胞毒性 T 细胞，从而近距离杀伤恶性肿瘤细胞。其他 BsAb 类别包括针对免疫检查点、致癌信号通路和细胞因子的疗法。另外还有双功能融合蛋白，它通常指缺乏Fc的 BsAb子集。

01获批的双特异性抗体

表1：截至目前，获批的双特异性抗体/双融合蛋白

由表可见，2022年已经有5款双特异抗体/双融合蛋白获批，此前仅3款获批。

① 2014 年，blinatumomab(Blincyto; Amgen) 成为第一个获得 FDA 批准的 BsAb。这种 CD19×CD3 BiTE 适用于复发性/难治性 (R/R) B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (ALL)，以及在第一次或第二次治疗缓解时伴有最小残留疾病的 B 细胞前体 ALL。该药物还在欧洲、日本和中国获得批准。

② 2022年6月，康方生物的卡度尼利单抗(AK104，cadonilimab)获药监局批准上市，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性患者，成为首个获批上市的国产双抗，也是全球首款PD-1/CTLA-4双抗。 

③ 2022年8月，靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的双特异性抗体作为单个疗法的Tecvayli(teclistamab)获欧盟委员会有条件上市，治疗已接受至少三种前期疗法，包括免疫调节剂，蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体，并且疾病仍然出现进展的复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)成人患者。在其1/2期 MajesTEC-1的试验研究中，经过中位14.1个月的随访，总体缓解率(ORR)为63.0%(95% CI: 55.2-70.4)。

④ 2022年1月，Tebentafusp (Kimmtrak; Immunocore) 获得 FDA 批准，是一种 gp100×CD3 双特异性融合蛋白。它适用于治疗 HLA-A*02:01 阳性的不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤患者。Tebentafusp 识别 gp100 的肽片段，通过 HLA-A*02:01 在葡萄膜黑色素瘤细胞上表达，并与 CD3+ CTLs 结合以杀死癌细胞。

⑤ 2021年，EGFR×c-MET BsAb amivantamab（Rybrevant；Janssen）在美国和欧洲获得加速和有条件批准，用于治疗先前治疗的具有 EGFR 外显子 20 插入突变 （约1-2% 的 NSCLC 病例）。基于令人鼓舞的早期疗效数据，amivantamab 与 EGFR 抑制剂 lazertinib (Leclaza; Yuhan/Janssen) 和/或化疗的联合方案也处于EGFR阳性转移性 NSCLC 的III 期试验中。

02临床后期管线

BsAbs 的后期管线多种多样，关键靶点是血液恶性肿瘤中的 CD20 和 BCMA 以及实体瘤中的CTLA4、PD1/PDL1、LAG3、EGFR 和 HER2/HER3（Table 1）

03临床早期管道

针对现有和新靶点的大量 BsAb处于早期临床开发阶段（表格数据截至2022年3月）。

对于血液系统恶性肿瘤，针对 BCMA×CD3（REGN5458；Regeneron，TNB-383B；AbbVie）、GPRC5D×CD3（talquetamab；Janssen）和 CD20×CD3（odronextamab；Regeneron）、CD123×CD3 的药物的注册试验正在进行或计划中。 对于实体瘤，针对HER2×HER3（zenocutuzumab；Merus）、HER2×HER2（KN026；Alphamab Oncology）和 DLL3×CD3（tarlatamab；AbbVie/Amgen）的药物可能正在进行 I/II 期注册试验。

（注：表格数据截至2022年3月）

04市场指标

全球 BsAb 肿瘤市场将迅速扩大，预计 2027 年销售额将接近 37 亿美元（图 1）。 

① 在这些疗法中，Elranatamab 预计将成为最畅销的 BsAb（2027 年为 6.65 亿美元），这得益于 R/R 多发性骨髓瘤的紧缺需求。预计 Teclistamab 的销售额将落后（2027 年为 4.1 亿美元）。(此观点小编持保留意见，因为该预测发布时（2022.03），Tecvayli(Teclistamab)尚未获欧盟委员会有条件上市，照目前的情况来看，有可能预测的销售额刚好相反)。

② 到2027年，Blinatumomab 的销售额预计将保持高位和平稳状态（2027 年为 6.15 亿美元），主要是因为 Blinatumomab 在 ALL 治疗中根深蒂固的地位。

图1：预测精选双特异性抗体的全球销量（资料来源：科睿唯安）

③ 到 2027 年，B 细胞 NHL 中 CD20×CD3 靶向剂的销售额预计将贡献近 25% 的 BsAb 市场份额。Glofitamab预计将成为三种 CD20×CD3 BsAb 中最畅销的药物（4.5亿美元），其次是 Epcoritamab （3.45 亿美元），Mosunetuzumab 预计将在滤泡性淋巴瘤中获得 1 亿美元的销售额，受到治疗机会减少和现有药物竞争的限制，这三种药物将面临来自已获批准和新兴靶向疗法和 CAR-T 细胞疗法的竞争。

(此观点小编仍持保留意见，2022,06，罗氏CD20/CD3双抗Lunsumio（mosunetuzumab）在欧盟获有条件上市，2022,07，获FDA优先审查，用于治疗复发性或难治性滤泡性淋巴瘤，可能销售额会走在前面)。

④ Zanidatamab 预计将成为实体瘤领域销售领先的BsAb，到 2027 年（预计进入市场两年后）将获得 6.05 亿美元用于 HER2+胃食管腺癌。NSCLC 是肿瘤学领域最大的治疗机会之一，预计 2027 年 amivantamab 的销售额将达到 4.25 亿美元。销售额最初将仅限于具有EGFR 外显子 20 插入突变的患者，但从 2024 年开始基于联合方案的标签扩展可能会推动销售额增长。