PARP抑制剂奥拉帕利 “斩获”新适应症，获益人群扩大！

2022年9月19日，国家药品监督管理局官网最新公示：阿斯利康的PARP抑制剂奥拉帕利获批新适应症：

奥拉帕利可联合贝伐珠单抗作为卵巢癌一线双药维持治疗，用于接受铂类药物化疗后达到部分或完全缓解的新诊断晚期卵巢癌患者 。 这些患者的肿瘤属于同源重组缺陷（HRD）阳性（定义为含有有害BRCA基因突变或基因组不稳定性）。

截至目前，这已是奥拉帕利国内获批的4项适应症。

• 携带胚系或体细胞 BRCA 突变的（gBRCAm 或 sBRCAm）晚期上皮性卵巢癌、输卵 管癌或原发性腹膜癌初治成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维 持治疗。 

• 铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到 完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

• 携带胚系或体细胞 BRCA 突变（gBRCAm 或 sBRCAm）且既往治疗（包括一种新型 内分泌药物）失败的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者。该适应症是基于 PROfound 临床研究中 BRCA 突变且既往治疗失败的转移性去势抵 抗性前列腺癌受试者的分析结果给予的附条件批准。

据悉，此项适应症获批基于Ⅲ期PAOLA-1研究，PAOLA-1于2022年ESMO年会正式发布ITT人群和不同肿瘤BRCAm和HRD状态亚组的OS结果、及更新的HRD人群PFS结果（表1）。

PAOLA-1研究ITT和亚组人群OS结果及HRD人群PFS结果

结果显示，ITT患者中OS无显著获益（56.5个月 vs 51.6个月，HR 0.92，95% CI 0.76~1.12，P=0.4118），但在安慰剂组中，约有45.7%的患者后续接受了PARP抑制剂治疗。

在HRD阳性亚组中，患者接受联合用药后OS显著延长  （75.2个月 vs 57.3个月，HR 0.62，95% CI 0.45~0.85），  死亡风险降低38%  ，尽管对照组中有50%的患者在进展后接受PARP抑制剂。

PAOLA-1 HRD阳性亚组患者OS  

HRD阳性患者中，不论患者是否有BRCAm，也均观察到有临床意义的获益。

HRD阳性/BRCAm患者接受奥拉帕利+贝伐珠单抗改善了OS  （75.2个月 vs 66.9个月，HR 0.60，95%CI 0.39~0.93）；  排除BRCAm的HRD阳性患者OS也得到改善  （NR vs 52个月，HR 0.71，95%CI 0.45~1.13）。

PAOLA-1 HRD阳性亚组患者OS

上：BRCAm患者，下：HRD阳性患者（排除BRCAm患者）  

长期随访过程中未观察到新的安全性信号，MDS/AML和新发原发性恶性肿瘤的发生率仍然较低，联合用药方案整体安全可控。

同源重组修复缺陷（HRD）

同源重组修复缺陷（HRD）   通常指细胞水平上的HRR功能障碍状态，可由HRR相关基因胚系突变或体细胞突变以及表观遗传失活等诸多因素导致，常存在于多种恶性肿瘤中，其中在卵巢癌、乳腺癌、胰腺导管癌、前列腺癌等肿瘤中尤其突出。  

HRD会产生特定的、可量化的、稳定的基因组改变，可通过建立基于基因组特征分析的评估体系来预测肿瘤HRD状态及其程度，   已成为晚期卵巢癌患者临床应用PARP抑制剂的新型生物标志物   ，也可能对乳腺癌、前列腺癌等肿瘤的PARP抑制剂和铂类药物的临床用药具有指导价值。  

HRD阳性卵巢癌更多见于高级别浆液性癌，初诊时常伴有更高水平的血清CA125，其临床预后较好。约25%的卵巢高级别浆液性癌与BRCA1/2 基因胚系突变有关。  

目前全球已有多种PARP抑制剂获批上市，如由FDA批准的奥拉帕利（Olaparib），鲁卡帕利（Rucaparib），尼拉帕利（Niraparib），他拉唑帕利（Talazoparib）以及近期由NMPA批准的氟唑帕利（Fluzoparib）和帕米帕利（Pamiparib）等，已相继在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌等肿瘤中获批诸多适应证，与此同时，HRD临床检测作为PARP抑制剂重要的疗效预测标志物也得以迅速发展。  

本文由医世象 木木整编，转载请联系授权。

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