【麻海新知】心脏手术患者围手术期血浆神经丝轻链蛋白和认知水平的关系

背景

神经认知功能障碍是心脏手术后常见并发症，但其原因尚未明确。有研究称称，手术后长期神经认知功能下降与非手术对照组相似，强调了潜在大脑病理自然发展的重要性。换言之，患者术前易感性可能是使患者容易出现术后神经认知功能下降的最重要的因素。此外，围手术期损伤在神经认知功能障碍的病理生理中起重要作用，其潜在机制包括炎症、脑灌注不足、栓塞事件和功能连接的变化等。

神经丝轻链蛋白(Neurofilament Light Chain, NfL)是一种有髓轴突的中间丝蛋白，被认为是神经元损伤的标志。血液和脑脊液中神经丝轻链蛋白的增加与神经元损伤成比例，脑脊液中的水平与血浆水平有很好的相关性。近期研究提示，术后神经丝轻链蛋白的增加与非心脏手术后认知功能障碍有关。然而，很少有研究探讨神经丝轻链蛋白的变化与心脏手术患者出院后认知功能变化的关系。     

来自美国约翰霍普金斯大学医学院的研究者，探讨了心脏手术后1年内神经丝轻链蛋白增加(基线和变化)与神经认知功能障碍有关，观察神经丝轻链蛋白水平与患者认知测试综合分数Z之间的关系，相关结果发表在2022年9月Anesthesiology杂志并作为封面文章报道。  

方法

1.纳入与排除标准：如果患者接受需要体外循环的手术，如冠状动脉搭桥术、瓣膜手术或主动脉根部手术，并且根据Johns Hopkins风险评分确定为易出现神经系统并发症(卒中等)的高风险患者，则纳入本研究。排除标准为肾功能衰竭、肝功能不全、不会说英语、磁共振成像禁忌症(例如起搏器)和急诊手术。纳入从2012年10月至2016年5月的患者。

2.主要结局指标：这项观察性研究被嵌套在一项心脏手术患者的试验中，通过脑自动调节监测来定位体外循环期间的血压。脑自动调节是指在不同的血压范围内维持脑血流量的过程，监测可以确定最佳脑血流灌流时的血压。分别在术前和术后第1天测量血浆神经丝轻链蛋白水平。在术前、术后1个月和术后1年进行神经心理学测试。主要结局指标是术前和从术前开始的所有认知测试的综合分数z的变化。 

3.神经丝轻链蛋白的测定：麻醉诱导后和术后第1天在ICU将动脉血收集到玻璃管中。采集后2h内，将样本以1500g离心8min，分离血清并储存在-80℃，随后进行批量处理。通过HD-X平台上的基于单分子阵列的免疫测定技术对血浆神经丝轻链蛋白进行测定，测定在2020年进行。单分子阵列NF-光检测法被用于神经丝轻链蛋白的定量。 

4.神经心理测试及其他患者和围手术期特征：神经心理学测试一般在术前2周内、术后4至6周和1年内进行。这些测试评估了一些已知会受到心脏手术影响的认知领域。测试包括Rey听觉V erbal学习测验、Rey复杂图形测验、受控的词语联想测试、连线测试A和B、认知心理钉板测验。其他的患者和围手术期特征是由经过训练的专业研究人员从电子健康记录中提取的。

结果

共有167例患者被纳入该分析，患者年龄为70.4±7.6岁，74%（167人中的123人）为男性。欧洲心脏手术风险评估系统的评分中位数为5.1（IQR，2.8~10.0）。在术后1个月，获取了134例（80%）患者可用的神经心理学数据。在术后1年，获取了102例（61%）患者可用的神经心理学数据。

表1 纳入本研究患者的一般特征

2、术前神经丝轻链蛋白与认知水平的关系

患者术前的神经丝轻链蛋白水平的中位数为18.2pg/ml（IQR，13.4至28.1；分布范围，4.8~277.0），由于分布高度偏斜，所有分析都进行了对数转换。神经丝轻链蛋白水平高于中位值的患者年龄较大，贫血患病率较高，且术前心脏风险评分较高；从术前到术后1年的认知z评分的平均变化为0.11±0.34。    在术前，在未经调整和调整年龄、性别、种族和心脏风险评分的多变量模型中，较高的神经丝轻链蛋白水平对数与较差的术前认知z分数密切相关（未经调整的线性斜率，-0.82；95%CI，-1.12~-0.52；P＜0.001；调整的线性斜率，-0.60；95%CI，-0.90~-0.30；P＜0.001；图1A、表2）。    在术后1个月时，在根据年龄、性别、种族和心脏风险评分调整的模型中，术前较高的神经丝轻链蛋白水平对数与认知z评分变化无关（调整后的线性斜率，0.11；95% CI，-0.19~0.41；P = 0.475；图1B、表2）。    术后1年，根据年龄、性别、种族和心脏风险评分调整的模型中，较高的神经丝轻链蛋白水平对数与认知z评分变化相关(调整后的线性斜率，0.56；95%可信区间，0.31~0.81；P<0.001，图1C、表2)。

表2 术前神经丝轻链蛋白水平对数值与术后、术后不同时间点认知z评分的关系

图1 术前神经丝轻链蛋白水平与术后、术后不同时间点认知z评分的关系

3、神经丝轻链蛋白从术前到术后第1天的变化及其与认知水平的关系

术后第1天，神经丝轻链蛋白水平中位数为28.5pg/ml(IQR 19.3~45.0，分布范围6.6~460.3)。89%的患者术后第1天神经丝轻链蛋白绝对水平较术前增加，平均增加15.6±39.3pg/ml，相对增加74±134%。中位数绝对值增加7.6pg/ml。神经丝轻链蛋白水平变化高于本研究平均值的患者，更有可能发生术前心房颤动，并有更长的体外循环时间。术前较低的神经丝轻链蛋白水平与术后第1天神经丝轻链蛋白水平的较大增加有关。   

术后1个月时，从术前到术后第1天的神经丝轻链蛋白对数绝对或相对变化，与从术前到术后1个月的认知z评分变化之间没有关联（图2A和B）。在调整后模型中和术后1个月的缺失数据被计算在内时，这一推论没有变化（表3）。   虽然部分患者在1年后认知能力有所改善，但另一些患者认知能力有所下降。在未经调整模型和根据年龄、性别、种族和心脏风险评分调整后的多变量模型中，从术前到术后第1天的神经丝轻链蛋白对数的绝对和相对变化，与1年时认知z评分的变化之间存在显著负相关(图2C和D、表3)。换言之，术后第1天神经丝轻链蛋白的增加与术后1年认知能力较术前下降更多相关。

表3 神经丝轻链蛋白水平的变化与术后不同时间点认知z评分的关系

图2 神经丝轻链蛋白水平的变化与术后不同时间点认知z评分的关系

结论

接受心脏手术的患者，术前较高的血浆神经丝轻链蛋白水平与术前基线认知水平较差相关，但在1年后认知水平有所改善。术后第1天血浆神经丝轻链蛋白的增加与术后1年认知水平下降更多相关。 

麻海新知的述评  

该研究表明，NfL的基线和术后水平对心脏手术患者术后神经学结局提供新的视角。既往针对心脏手术的患者的研究表明，此类患者血液NfL水平高于接受其他手术的患者，而接受体外循环的患者血液NfL水平甚至更高。换言之，血液NfL水平可指导外科手术，以尽量减少神经元损伤，并可用于纵向临床研究，以评估手术与未来神经认知障碍的关系。既往也有研究表明，体外循环心脏手术患者术后血液NfL急剧增加。一种推测是，手术或创伤可诱导神经炎症反应和小胶质细胞激活，从而最终导致神经元损伤。因此，血液NfL可能有助于识别有谵妄风险的心脏手术患者，并检测术后谵妄。

该研究的优点是，探讨了一种新的神经元损伤的外周标志物并进行量化，对了解术后认知功能变化提供了新的机制性见解。该研究的主要缺陷是，仅探讨了NfL这一单一的生物标志物，没有将其与其他反映脑损伤或认知功能的标志物进行比较。该研究仅测量了血液NfL，没有对脑脊液NfL进行测量。因此，血液NfL的变化可能更反映了组织损伤或外科应激。该研究中的1年评估，存在较多的数据缺失。研究者选择了多重插补的方法进行处理，可能受均值回归的影响。最后，该研究为观察性研究，可能存在部分影响结果的混杂变量，但未被考虑或纳入分析。   

当然，理想的生物标志物应该是准确的、无创和廉价的。其应该很容易以标准化的方式测量，灵敏度和特异性至少为80%。当前，评估围手术期NfL作用的研究仍然不足，但围手术期测量NfL在识别术后谵妄、认知功能障碍风险等方面已展现出一定潜力。另外，值得考虑的是，血液NfL水平作为神经元损伤的生物标志物，普遍发生在神经系统损伤后，在各种神经系统疾病中也会升高。此外，了解围手术期血液NfL的动态变化，以及其在血液中的最大浓度和半衰期，对指导临床也将具有重要意义。

编译 常馨宁 评述 薄禄龙 

原始文献：Brown CH, Lewis A, Probert J, et al. Perioperative Neurofilament Light Plasma Concentrations and Cognition before and after Cardiac Surgery: A Prospective Nested Cohort Study. Anesthesiology. 2022;137(3):303-314.

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