CXO再受打压！药明、皓元、东曜…激战ADC CDMO蓝海赛

近段时间，CXO板块又不太平了。

前不久，美国总统拜登签署了一项鼓励美国生物技术生产和研究的行政命令，并表示不再过度依赖外国材料和生物制造。

受此消息影响，国内CXO上市公司接连暴跌。同时，也引发了市场对于CXO公司“下一个增长极”的讨论。

或许，火爆的ADC药物，会成为激活CDMO的新风口。火爆的ADC赛道，带来CDMO新风口

宇宙是演变的，自然是进化的，肿瘤治疗方式也在发展进步。

以前，肿瘤治疗主要是杀伤力强的化疗药物，但是由于其特异性较低，出现明显副作用（如脱发、恶心等），之后逐渐被肿瘤特异性较强、安全性高、疗效更好的小分子靶向药和单抗药物所取代。

但是，由于肿瘤的异质性，导致小分子靶向药和单抗药物靶向性较差，对肿瘤的清除能力有限，如今又出现了双抗药物、抗体偶联药物（ADC）。

其中，ADC是由单克隆抗体、小分子细胞毒素药物以及连接二者的连接子组成，由单克隆抗体靶向识别并进入肿瘤细胞，在肿瘤细胞内释放化疗有效药物，杀死肿瘤细胞，其核心优势在于疗效更好、安全性更强、应用范围更广。

ADC药物包含三个构成要素：抗体（Antibody）、连接子（linker）、细胞毒素（Payload）。其中，抗体部分使用的是高度靶向特异性强的单抗，实现了对肿瘤的精准靶向；细胞毒素部分使用的是高毒性的小分子毒素，加强了肿瘤的杀伤能力；Linker是连接两个功能分子的链状工具分子，可以用来合成ADC或者PROTAC。

如今，ADC药物的抗体部分不再限于单抗，还能采用拥有两种特异性抗原结合位点的双抗（适应范围更广、比单抗更能实现高细胞内吞效率），开发出疗效更显著、安全性更高的双抗ADC药物，同样吸引国内外药企争相入局。

近年来，全球ADC管线交易热度居高不下，接连刷新交易金额上限。例如，阿斯利康以69亿美元引进第一三共的新一代HER2 ADC药物Enhertu；吉利德科学斥资210亿美元收购Immunomedics，将旗下的ADC药物Trodelvy纳入囊中。

国内方面，荣昌生物、华东医药、百济神州、科伦药业等都进行过ADC合作及交易项目，或是引进海外MNC药企的管线，或者将在研ADC药物或ADC技术平台授权给其他药企。

经过几十年的征战，目前全球已有14款ADC药物获批上市，2021年全球销售额达到52.21亿美元，2014-2021年均复合增长率约30%。

另外，根据医药魔方统计，目前全球共有400余个ADC在研药物，其中进入临床阶段的超过200个；国内共有170余个ADC在研药物，其中进入临床阶段的近60个。

从市场前景看，据弗若斯特沙利文预测，2025年全球ADC药物市场规模将达到159亿美元，2020-2025年CAGR为31.50%。根据东亚前海研报预测，中国ADC市场到2024年约有74亿元左右的规模，2030年292亿元左右，年均复合增长率25.8%。

可见，广阔的市场前景和高涨的研发热情，给CDMO提供了极大的发展机遇。根据Grand View Research预测，2021年ADC CDMO市场规模达到82亿美元，预估2028年将会达到184亿美元，2021-2028年复合增长率将达到12.3%。

ADC生产外包率高，药明、东曜…激战ADC CDMO蓝海赛道

除此以外，CDMO的发展机遇还在于ADC药物生产外包率高。据统计，目前有70%-80%的ADC药物开发生产会采用合同研发生产组织（CDMO）形式进行。

归其原因，一是由于外包企业可提供包括小分子毒素、抗体以及偶联技术的开发，甚至后期临床使用的ADC药物的生产等服务；二是ADC独特的作用机制决定了其研发难度和生产成本更高。

要知道，ADC与其他药物最大的区别就在于结构设计，而这也是ADC药物研发的关键。

ADC的三个构成要素抗体、细胞毒素、连接子，分别决定了ADC药物的临床疗效、杀伤力、安全性，并且这三个构成要素均可以替换、交叉组合。不同的构成要素、不同的偶联方式，都会影响到ADC药物最终的临床效果。

正是基于前文所述的诸多因素，使得CDMO企业纷纷扩大ADC业务平台布局。

例如，药明生物与药明康德旗下合全药业合计出资2亿美元成立药明合联，专注于提供ADC及其他生物偶联药物的一站式CRDMO服务，服务涵盖抗体和其他偶联生物药、连接子/化学有效载荷、偶联原液及制剂等研发、工艺和生产领域。

截至2022年上半年，药明生物已在全球获得76个ADC综合项目，其中27个项目已提交IND且目前处于临床开发各阶段。

博瑞医药和东曜药业签署开展ADC CDMO服务战略合作协议，前者负责开发提供连接体以及有效载荷等中间体，后者专注于单抗生产与ADC药物CMC工艺开发、偶联、制剂灌装，并以GMP标准提供用于临床前研究、临床研究及商业化规模的生产服务。两者均位于苏州工业园区，通过技术和资源优势互补实现了强强联合。

2022年上半年，东曜药业CDMO及其他相关收入达7785万元，同比高速增长94%，合作项目23个，其中8个ADC项目、10个抗体项目，以及5个化药及其他项目，覆盖了各个临床研发阶段。

另外，皓元医药与生物药CDMO领先企业臻格生物合资设立臻皓生物，由其负责运营GMP级ADC产业化生产基地，叠加公司原有产品销售和定制合成服务，搭建一站式ADC CDMO服务平台。

例如，荣昌生物的国内首款ADC上市药物维迪西妥单抗（爱地希），就是由皓元医药助力完成研发、申报和生产。

从构成要素看，维迪西妥单抗的抗体部分为靶向HER2的人源化IgG1单克隆抗体，连接子为可被组织蛋白酶剪切的Mc-VC-PAB，毒素分子MMAE（甲基澳瑞他汀）为包含十个手性中心的微管蛋白抑制剂，其中连接子和细胞毒素等小分子部分均由皓元医药负责开发和供应。

荣昌生物的子公司迈百瑞主要提供连接子-毒素设计合成、偶联工艺开发、分析方法开发以及商业化生产等ADC药物全链条服务，自2015年开始GMP运营至今，经历了100多个新药项目，其中ADC约占20%。

一体化服务更具竞争壁垒

如前文所述，三个构成要素的结构设计、技术平台优势是研发ADC药物的关键。

因此，对于CDMO而言，能否打造出一站式外包服务平台优势，提供ADC全流程及商业化服务，就决定了其竞争壁垒强弱。

但实际上，目前具有开发连接物和细胞毒素能力的外包企业较少，能够提供ADC药物偶联技术服务或一站式服务的企业更少。

以药明生物为例。

随着药明合联的成立，药明生物拥有了提供ADC药物从抗体发现、临床前研究、偶联研究、全面CMC开发生产、临床申报直至商业化生产各个阶段的一站式服务能力。

另外，药明合联还开发了DAR4技术，可将药物抗体比（DAR）控制在4左右，大幅降低ADC分子的异质性，从而降低ADC分子的CMC开发复杂性。

药明生物的ADC工厂制剂三厂（DP3）面积约为6000平方米，为ADC及其他复杂蛋白质偶联药物提供由工艺开发、技术转移、中试规模至大规模cGMP生产的一体化服务，并严格遵守全球质量标准。

自2019年获得GMP生产放行以来，DP3已生产逾180批GMP原液及制剂。药明生物还在建设第2处ADC制剂设施，暂定放行日期为2023年初，将使ADC制剂生产能力进一步翻倍，以满足多个ADC后期开发及生产项目的需求。

皓元医药是国内较早布局ADC药物的企业之一，依托强大的有机合成能力，目前已建立起丰富的毒素、连接子和有效载荷（毒素-连接子）产品库，并能提供ADC相关小分子个性化定制服务以及CRO/CMC/CDMO一站式服务，具备全流程服务经验。

凭借储备丰富的ADC现有产品以及打造的ADC产能建设项目，皓元医药在ADC领域积累了客户群体和市场规模。

一方面，皓元医药聚焦临床研究最热毒素Exatecan，目前已成功实现Exatecan工业化放大生产，拥有Exatecan类客户约30家。例如，第一三共和阿斯利康合作开发的Enhertu（DS8201），使用的毒素就是Exatecan衍生物（Dxd）。

另一方面，皓元医药还重点研究ADC研发管线数之最的Payload MMAE，目前拥有Payload-Linker CDMO客户数近70家，其中Auristatin类客户有36家，合作产品包括MMAE、Vc-MMAE、MMAF等。在目前全球获批的14款ADC药物中，有6款ADC药物的Payload为MMAE或MMAF，另外还有超过40个在研ADC药物以MMAE为有效载荷。

凭借一站式服务优势，2021年皓元医药ADC CDMO业务销售收入同比增长321.5%；服务项目80个，同比增长247.8%；合作客户超340家，同比增长332.5%，与Abbvie、AstraZeneca、NIH、荣昌生物、恒瑞医药等知名药企建立合作关系。

2022年上半年，公司加大ADC项目拓展，ADC项目数55个，合作客户超过380家，同比增长61.92%；销售收入同比增长69.52%。目前已经协助客户完成IND/NDA申报7个，已获得DMF备案5个，14个CMC项目在研。

尾声

总结来看，在ADC赛道掀起研发热潮的带动下，CDMO行业又重新迎来了曙光。

以药明生物/药明康德、博瑞医药/东曜药业、皓元医药等为代表的国内CDMO企业，凭借一站式服务优势成为了ADC CDMO赛道的先行者和领头羊。

展望未来，势必还会诞生更多的ADC CDMO企业，但对于拥有独特机制的ADC药物而言，只有构筑出一体化服务优势，才更具竞争壁垒。

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