ICU中肾清除率增加：估计、发生率、危险因素和后果（一项回顾性观察研究）

背景

肾脏清除率增加 (ARC) 在 ICU患者中的评估仍然不尽人意。本研究的目的是提供 ICU 中 ARC 的完整描述，包括患病率、演变概况、风险因素和结果。

方法

这是一项回顾性、单中心、观察性研究。所有 18 岁以上的患者在 2017 年 1 月 1 日至 2020 年 11 月 31 日期间首次入住法国 APHP 大学医院的医学 ICU，并纳入 Outcomerea 数据库，ICU 停留时间超过包括 72 小时。排除慢性肾病患者。使用测量的肌酐肾清除率 (CrCl) 在 ICU 期间每天估计肾小球滤过率。增强的肾清除率 (ARC) 定义为 24 小时 CrCl 大于 130 ml/min/m2。

结果

纳入 312 名患者，中位年龄为62.7 岁 [51.4；71.8], 106 (31.9%) 患有慢性心血管疾病。入院的主要原因是急性呼吸衰竭（184例（59%）），196例（62.8%）患者感染SARS-COV2。SAPS II 评分的中值为 32[24； 42.5]；分别有 146 (44%) 和 154 (46.4%) 名患者接受血管加压药和有创机械通气。ARC 的总患病率为 24.6%，在 ICU 住院第 5 天达到最高患病率。发生 ARC 的危险因素是年轻和无心血管合并症。在 ICU 中超过 10% 的时间持续存在 ARC 与第 30 天的较低死亡风险显著相关。

结论

ARC 是 ICU 中的常见现象，在入住 ICU 的第一周内发生率增加。需要进一步的研究来评估其对患者预后的影响。

背景

肾脏清除率增加 (ARC) 在大多数情况下定义为肾小球滤过率 (GFR) 高于 130 mL/min/1.73 m2。ARC 的病理生理学通常难以阐明，继发于重症监护 (ICU) 中的几个因素，包括 1. 心输出量增加，因此肾血流量增加，主要是在炎症反应综合征的情况下；2. 调动功能性肾单位储备，主要在年轻和/或肥胖患者中；或 3. 内分泌反应，包括心钠素。很少有研究关注 ICU 中的 ARC。ARC 的患病率在 20% 到 65%之间，并且在患有脑血管疾病或严重烧伤的患者亚组中更高。ARC的主要因素是年龄、入院原因（创伤）和入院严重程度。ARC 还与抗生素剂量不足有关，包括万古霉素和β-内酰胺。然而，ARC 与治疗失败或预后之间的关系尚不清楚，也没有得到很好的描述。遗憾的是，这些研究很少，而且大部分时间都是基于小而特定的重症患者队列。此外，很少有研究关注 ARC的演变概况。Fuster-lluch 等人报道，入院时 ARC 的发生率为 17.9%，在入住 ICU 的第一周内增加到 30%。Udy 等人也发现类似结果。这也强调大部分 ARC 发生在 ICU 入院后的第一周。此外，De Waele 等人强调只有 30% 患者在整个 ICU住院期间仍患有 ARC。在这种情况下，我们研究的目的是描述 ICU 中 ARC 的演化概况，以确定与早期和继发性 ARC 发生相关的因素，并评估 ARC 对 ICU 死亡的影响。

方法

研究类型、人群和数据源

我们开展了一项回顾性、单中心、观察性研究，包括2017年1月1日至2020年11月31日首次在法国比hat- claude - bernard大学医院医学和感染复苏科住院的患者，并纳入OutcomeRea数据库。如果患者患有Knaus量表定义的透析依赖性慢性肾脏疾病(CKD)，如果他们的住院时间(LOS)小于72小时，如果他们在ICU住院期间从未测量血清肌酐，或者在整个ICU住院期间无法测量GFR，那么他们就被排除在外。

伦理考虑

Outcomerea 是观察性的前瞻性多中心队列。每个纳入患者的临床和生物学数据在入住 ICU 的每一天都在数据库中登记。该数据库已获得法国健康研究数据处理咨询委员会 (CCTIRS)、机构审查委员会 (CECIC Clermont-Ferrand -IRB n°5891； Ref: 2007-16) 和法国信息学与自由委员会 ( CNIL) 根据法国关于非干预性研究的立法，无需参与者签署知情同意书。该研究不需要患者个人同意，因为它涉及对先前批准的数据库的研究。

收集的数据和定义

GFR 是根据 24 小时尿量、相应的肌酐和尿肌酐（表 1）使用测量的肌酐肾清除率 (CrCl) 估算的。ARC 由高于 130 mL/min/1.73 m2的 GFR 定义。接受肾脏替代治疗的患者在 ICU住院期间，从开始到最后一次肾脏替代治疗期间的 GFR 为零。在 ICU 从第 1 天到第 30 天预 GFR。如果患者在入住 ICU 的第 1 天或第 2 天有 ARC，则认为他们有“入院时 ARC”。第 2 天后第一次患有 ARC 的患者被认为患有“晚期 ARC”。使用血清肌酐项目和尿量 (UO)的 KDIGO（肾脏疾病：改善全球结果）分类定义急性肾损伤 (AKI)。然而，由于我们数据库不跟踪 6 小时的 UO，而只跟踪 24 小时，因此无法区分 AKI 的亚组（KDIGO 阶段 1 和 2）。假设 24 小时 UO 低于 0.5 mg/kg/h 的要求比 6 小时更严格，我们将所有 UO 低于 0.5 ml/kg/h 的患者分配到 KDIGO 2 期，在入院前采集血样中测量基线血清肌酐水平（如果有的话）。在基线肌酐水平或 GFR 不可用时，如果 GFR ≥ 75 ml/min/1.73 m2，则使用患者住院期间测量的最低血清肌酐水平。其他情况下，基线肌酐水平是通过使用肾脏疾病饮食修正方程估算，正常 GFR 值为75 ml/min/1.73 m2。严重的 COVID-19 肺炎被定义为：（1）与该诊断相符放射学特征；(2) PaO2/FiO2 比率 ≤ 300mmHg，和 (3) 使用逆转录酶聚合酶链反应严重急性呼吸综合征冠状病毒-2 检测呈阳性。

数据采集

入院时收集以下数据：年龄、性别、入院原因、Knaus 量表定义的合并症、入院时疾病的严重程度（SAPS II、SOFA 评分）、入院时主要症状、器官衰竭和器官支持包括血管加压药、肾脏替代疗法、有创机械通气和其他治疗，包括使用肠外或肠内营养、万古霉素、氨基糖苷或质子泵抑制剂以及在 CT 扫描期间使用含碘造影剂。记录结果是 ICU 和住院时间、ICU 结束时生命状态和住院时间。

结果和亚组分析

主要结局是入院时发生 ARC 以及晚期 ARC 和 ICU 死亡。

统计分析

数据根据其分布被描述为连续数据的平均值和标准差或中位数和四分位距，分类数据被描述为数量和百分比。比较依赖于分类数据的 Fisher 精确检验和连续数据的 Wilcoxon 检验。缺失的数据被线性估算。首先使用完整数据测量 GFR，然后进行线性估算。绘制ARC 第一次发作累积发病率曲线。单变量和多变量逻辑回归分析以确定与入院时存在 ARC 相关的因素。多变量模型中的研究实现P值 < 0.2 的变量。通过前后分析选择变量来定义最终模型。只有P值 < 0.05 的变量保留在最终模型中。通过精细灰色型子分布生存模型寻找与“晚期 ARC”发生相关的因素，将 ICU 死亡或活着出院作为竞争风险。以类似方式进行单变量分析，然后进行多变量分析，对最终模型进行单变量选择和前向/后向选择。最后，我们根据入院状态报告了加班死亡的累积概率：ARC、No ARC/No AKI；AKI KDIGO 1-2 和 AKI KDIGO3。在 SARS-COV 2 和接受抗微生物治疗的患者中进行了亚组分析。通过逻辑回归模型，评估死亡发生与根据 LOS 调整的“ARC 停留百分比”之间的关联。作为敏感分析，通过从第 2 天到第 7 天采用具有里程碑意义的方法，实现了以死亡和从 ICU 活着出院作为结果的原因特定模型，将 ARC 作为 ICU住院期间的时间依赖性协变量。考虑出院的子分布生存分析在第 2 天仍存活的患者中评估第 2 天 ARC 效果，评估第 3 天仍存活的患者中第 3 天 ARC 的效果，以此类推，直到第 7 天。所有分析均使用 SAS 软件 9.4 版（SAS Institute Inc.，Cary，North Carolina）或带有“mstate”库的 R 软件进行。

结果

基线特征

在研究期间，有 1313 名患者入住 ICU，但在 Outcomerea 数据库中仅记录了 784 名患者。该研究仅包括 312 名患者（图 1）。患者的主要特征见表 3。中位年龄为 62.7 岁 [51.3；71.8]，75%的患者为男性，其中26.9人为肥胖，主要合并症为心血管疾病（31.9%）、呼吸系统疾病（19.3%）和免疫抑制疾病（18.7%）。入院的主要原因是呼吸衰竭（59%）和休克（13%），包括 62.8% 的 COVID-19 肺炎患者。SAPS II 评分为 32 [24；43]。入院时需要血管加压药、机械通气和额外肾脏替代治疗的患者分别占 44%、46.4% 和 14.5%。ICU 的中位 LOS 为 9 天 [5；17] ICU 中的死亡人数占 31%。

ARC 患病率、发病率和结局

入住 ICU 期间 ARC 的中位日患病率为 24.6%。在第 2 天，ARC 的患病率为 21%。在第 6 天达到最大值（34.4%），然后从第 7 天到第 12 天下降，之后保持稳定在 20% 左右（图 1A）。第 7 天的累积发病率约为 60%（图 1）。关于 GFR 根据入院时肾功能的演变，ARC 患者在住院期间保持高 GFR。无 AKI 和无 ARC 患者以及 AKI KDIGO 1-2 的患者在住院第 5 天前 GFR 逐渐增加。然后 GFR 随时间下降。大多数 AKI KDIGO 3 患者在整个 ICU住院期间肾功能衰竭。值得注意的是，只有 KDIGO CKD 1 至 3 期患者在入住 ICU 期间出现 ARC，但 KDIGO CKD 4 期患者在入院时均未出现 ARC（表 4）。

入院和晚期 ARC 的危险因素和 ARC

表 S3 报告入院时患有 ARC 和无 ARC 的患者的比较。入院时患有 ARC 的患者更年轻（55 岁 [50.2；63.5] vs. 64 岁 [53.1；73]，P< 0.01），心血管合并症和糖尿病较少。它们不太严重（SAPS II：24 [20；34] vs 34 [26；45]；P< 0.01）；肾功能衰竭较少，氨基糖苷类药物暴露较少。在多变量分析中，年龄较小、没有心血管合并症和入院时没有接触氨基糖苷类与入院时 ARC 的发生有关（图 2）。入院时无肾功能衰竭与晚期 ARC 相关（图 3)。

ICU中的ARC和死亡率

第 30 天之前死亡的风险因素显示在表 7 中。第 30 天的幸存者入院时 ARC 发生率高于非幸存者（54（25.5%）对 12（12%），P值 < 0.01），并且在 ICU 住院期间与 ARC 相处的时间更长（时间百分比ARC 16.7%[0；50]) 与 0%[0；18.2]，P< 0.01)。ICU 住院期间的死亡概率因患者的肾脏入院状态而异（表 8）。与入院时肾功能正常的患者相比，入院时患有 ARC 的患者生存率更高（79% 对 73%）。与入院时患有 AKI 的患者相比，入院时肾功能正常的患者随着时间的推移也有更好生存概率（KDIGO 1|2 为 68%，KDIGO 3 为 57%）。最后，ARC > 10% 的 ICU 住院时间可防止死亡（10% 至 25%：OR = 0.19 [0.08–0.47]，P < 0.01；25% 至 50%：OR = 0.4 [0.19-0.85], P= 0.01；> 50%: OR = 0.16 [0.07–0.39], P < 0.01) (图 5 )。使用特定原因生存模型和子分布生存模型的敏感分析考虑到从 ICU 活着出院是一种竞争风险，并使用从第 2 天到第 7 天的具有里程碑意义的首创方法，也发现 ARC 对死亡有保护作用（表 9）。在入院或接受抗微生物治疗的 SARS-COV2 患者亚组中，在 ICU 住院期间使用 ARC 时间与第 28 天死亡相似。

讨论

我们发现 ARC 总体患病率很高，为 24.6%，从入院到 ICU 住院第 6 天的发病率有所增加。入院时与发生 ARC 相关的保护因素是年龄小和入院时严重程度低。入院时有心血管合并症和 AKI 的患者 (KDIGO 3) 在住院期间发生 ARC 的机会较小。最后，ARC 及其在 ICU 住院期间的持续存在与更好的患者预后相关。这些结果值得一些评论。首先，我们发现 ICU 中 ARC 的患病率相对较高，这已被报道，强调了监测 GFR 的必要性。然而，有趣的是，文献中观察到的患病率随着用于估计 GFR 的方法而变化。事实上，使用基于血清肌酐方程评估 GFR 的研究经常发现 ARC 的患病率较低（低于 10%），因为这些公式低估了GFR。此外，患病率也因研究的纳入标准（例如，入院时排除 AKI 患者）或 ARC 的定义而异。其次，我们观察到 ARC 在第 5 天和第 7 天之间出现“反弹”，主要针对肾功能正常或 AKI KDIGO 1 或 2 次的患者。一些研究已经报道了这种“反弹”效应。乌迪等人研究显示 65% 的重症患者至少有 1 次 ARC，入院时患有 ARC 的患者在 ICU 住院期间往往会保持 ARC。他们还强调最高清除值大部分时间在第 5 天达到。Fuster-lluch 等人还发现大多数 ARC 在第 5 天达到，第 5 天 ARC 的患病率为 30% 。Brown 等人也发现了类似的结果。在一组多发性创伤患者中。对这种“反弹”效应的主要解释可能是机体对液体治疗和血管加压药的实施进行补偿和恢复机制，以改善心输出量和肾灌注。因此，我们的研究强调了每天监测肾脏清除率的必要性，特别关注没有肾功能衰竭或快速可逆 AKI 的患者。第三，在多变量分析中，我们确定年轻和无心血管合并症是与入院 ARC 相关的因素。在文献中，年轻是与 ARC 相关的主要因素。在年轻患者中观察到的全身炎症反应综合征和较高的肾功能储备相结合可以解释为什么这些患者更有可能发生 ARC。据我们所知，入院时没有心血管合并症被报道为与 ARC 相关因素。心血管疾病与慢性肾病的风险相关，这一因素似乎与 ARC 的缺失在逻辑上相关。然后，我们是第一个报告与继发性 ARC 发生相关的因素，即不存在 KDIGO 2-3 AKI。结果与在无 AKI 或有 KDIGO 1 AKI 的患者中观察到的 GFR 反弹一致，再次强调了在整个 ICU 住院期间密切监测这些患者肾清除率的重要性。此外，这些结果强调了 ARC 患者的肾功能储备更好，这也解释了 ARC 与年轻年龄之间的关联。最后，我们发现 ARC 及其在 ICU 住院期间的持续存在与更好的预后相关。几项研究调查了 ARC 与 ICU 中抗生素剂量不足相关的不良预后和治疗失败之间的关系。他们中的大多数是负面的。一种解释可能是 ARC 也是器官衰竭恢复标志物，因此与更好的结果相关。穆德等人在他们的研究中发现 ARC 与创伤单位死亡率降低之间存在关联，假设 ARC 是一种有益的创伤补偿机制。然而，很难在 ICU 中建立预后与 ARC之间的关系。ARC 既是良好肾功能储备的标志，也可能是抗生素剂量不足和治疗失败的原因。因此，ARC 与预后之间的关系是复杂的，值得更详细地研究。在我们的研究中，只有部分患者因脓毒症入院并在入院时接受了抗生素治疗。此外，根据估计的肾小球滤过率调整药物剂量，尤其是抗生素。在 ARC 抗生素剂量增加的情况下。因此，观察到的与 ARC 相关的预后很可能主要反映了患者的严重程度及其年轻。我们的研究有一些局限性。首先，这是一项回顾性的单中心研究，限制了我们结果的内部有效性。其次，人群主要是内科患者，免疫功能低下队列中的患者占 18.9%，因 SARS-COV-2 肺炎住院的患者比例很大，这限制了我们结果的外部有效性。第三，没有记录几个感兴趣的变量，包括利尿剂的使用、卡路里和蛋白质的摄入量以及体液平衡，从而阻止了时间依赖性分析。另一个重要问题涉及 GFR 测量技术。由于肌酐的肾小管分泌，CrCl 高估了 GFR，但仍与菊粉清除率密切相关 。此外，在 24 小时内收集尿液可能很困难，存在尿液流失的风险。在这种情况下，一些作者建议在较短的时间内测量 GFR。然而，对于获得更准确的 GFR 估计值的尿液收集期的持续时间，仍然没有明确的共识。其他外源性标志物也可用于更好地表征 ARC，特别是碘造影剂的使用。桑格拉等人研究发现与血浆碘海醇清除率相比，CrCl 的精度低且存在重要偏差，这可能是由于尿液收集不精确、肌肉减少症和肾肌酐分泌。尽管估算 GFR 有不同的技术，但由于其可行性和低成本，计算尿肌酐清除率仍然是评估 ICU GFR 的主要技术。然后，我们无法准确区分 KDIGO1 患者和 KDIGO 2 AKI 患者，因为我们的数据库没有在 6 小时或 12 小时跟踪 UO。最后，ICU 住院期间 GFR 的缺失数据可能会影响我们的结果。然而，大多数 GFR 缺失与尿肌酸缺失有关，尿量低，因此被认为是低 GFR。这项工作开辟了几个视角，包括研究重点关注入院时没有 AKI 或仅 AKI KDIGO 1 或 2 的患者，即有 ARC 风险的患者。通过外源性标志物结合心输出量、肾灌注和体液平衡测量以及利尿剂摄入数据进行更可靠的 GFR 测量，可以更好地描述 ICU 中 ARC 演化特征。在存在 ARC 的情况下对抗生素剂量的研究及其适应的影响也值得一项前瞻性工作。

结论

总之，我们有四分之一的患者在ICU 中发生过 ARC。因此，为了检测 ARC 并适应抗微生物治疗，应该对接受抗微生物治疗的ICU 患者进行每日 GFR 测量，特别注意入院时没有 ARC、肾功能正常或中度受损的年轻患者。ARC 是 ICU 中的常见现象，但其病理生理学和对患者预后的影响仍知之甚少。需要进一步研究以更好地了解 ARC 的演化概况及其在 ICU 患者管理中的意义。

---Egea et al. Annals of Intensive Care (2022) 12:88 https://doi.org/10.1186/s13613-022-01058-w