肺癌顶刊JT0|抗血管生成药物和EGFR-TKI靶向药联用更好？不一定！

最新一期Journal of Thoracic Oncology刊登了两个关于抗血管生成药物和EGFR-TKI靶向药联用治疗非鳞非小细胞肺癌的原始研究，对于其中一篇奥希替尼联合贝伐珠单抗的文章，附了相应的Editorial：Antiangiogenesis May Not Be a Universal Booster of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors. 本期肿瘤医学论坛将借用这篇Editorial，探讨抗血管生成药物与EGFR-TKI靶向药联用的疗效。

注：Journal of Thoracic Oncology，《胸部肿瘤学杂志》（Q1区，IF：20.121）；Antiangiogenesis，抗血管生成；EGFR-TKI，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。

自抗血管生成这一概念被引入肿瘤治疗，尝试将抗血管生成药物与各种疗法联合的研究就遍地开花，包括与化疗、靶向、免疫等治疗手段等的联合。2010年前后，化疗和EGFR-TKI成为NSCLC（非小细胞肺癌）全身治疗的两大支柱，抗血管生成药物和EGFR-TKI的联合治疗自然有待探索。

临床前研究

临床前研究方面，有一些支持性证据表明了抗血管生成和EGFR酪氨酸激酶抑制的协同作用。这两条通路相互交织的例子不在少数：吉非替尼通过抑制HIF-1α降低了血管内皮生长因子（VEGF）的表达；VEGF在厄洛替尼耐药模型中出现了增加。

在异种移植模型中也显示了VEGF和EGFR双重抑制的协同作用。在厄洛替尼或吉非替尼获得性耐药的模型中，发现贝伐单抗联合厄洛替尼比厄洛替尼或吉非替尼单药具有更好的肿瘤生长抑制作用。

此外，在小鼠中还发现厄洛替尼联合抗血管生成药DC101比厄洛替尼或DC101单药具有更好的疗效。在具有EGFR T790M突变的异种移植模型中，阿法替尼联合贝伐单抗的疗效也优于单药治疗。

注：贝伐珠单抗属于抗血管生成药；吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼属于靶向药。

临床研究

临床前研究大多集中在EGFR-TKI耐药的场景，而临床试验则主要是在未接受过EGFR-TKI治疗的患者中，将EGFR-TKI联合抗VEGF或抗VEGFR-2抗体的组合与EGFR-TKI单药进行比较。

日本的一项2期临床研究JO25567率先提出，贝伐单抗联合厄洛替尼的无进展生存期优于厄洛替尼（PFS=16.4个月vs.9.8个月，HR=0.52，P=0.0005）。但两组的总生存期和客观缓解率相似。

然而，在美国进行的一项类似但规模较小的2期研究显示，联合组的PFS没有显著改善，甚至OS更差。

随后，分别在日本、中国和意大利进行的三项3期研究均证实了贝伐单抗加厄洛替尼优于厄洛替尼的PFS获益（HR为0.55~0.66），但与前一致，除了BEVERLY研究的ORR外（贝伐单抗加厄洛替尼vs.厄洛替尼，70% vs. 50%），其余研究中两组的OS和ORR均无显著差异。

RELAY研究测试了抗血管生成药物雷莫芦单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药，发现了联合疗法的PFS获益（19.4个月vs.12.4个月，HR=0.59，P<0.0001）。雷莫芦单抗加厄洛替尼组合也是美国FDA迄今批准的唯一抗血管生成加EGFR-TKI药物组合。

近年来，随着第三代靶向药奥希替尼成为EGFR突变NSCLC的“神药”，在奥希替尼治疗中加入抗血管生成药物成为一大研究热点。

贝伐单抗+奥希替尼以及雷莫芦单抗+奥希替尼作为EGFR T790M突变患者一线治疗的1期研究均未发现超出抗VEGF抗体、抗VEGFR抗体或奥希替尼常见毒性之外的其他毒性，但相较于奥希替尼单药的历史数据，ORR和PFS与单药相比差异并不显著。

另外两项2期试验WJOG8715L和BOOSTER均显示，在二线治疗EGFR T790M突变人群时，贝伐单抗联合奥希替尼相较于奥希替尼单药并无更多PFS获益。

WJOG9717L是第一项比较贝伐单抗联合奥希替尼与奥希替尼单药在一线治疗环境中的2期随机研究。贝伐单抗联合奥希替尼组vs.奥希替尼组的PFS无统计学差异（HR=0.862，P=0.213）。此外，联合组发生3~4级毒性的比例还更高（56% vs. 48%）。

机制探讨

尽管正在进行的3期研究（NCT04181060）仍有望解决贝伐单抗能否为奥希替尼增加额外疗效的问题，但贝伐单抗加奥希替尼这一组合在不同研究环境中的反复失败引发了我们对背后原因的思考。

一种可能的解释是由于毒性不可耐受，导致贝伐单抗只能短暂应用（中位33.4周）。一线奥希替尼治疗的PFS通常是超过18个月的，因此贝伐单抗较短的持续使用时间不太可能对PFS产生积极影响。然而，这可能无法解释整个故事，因为即使在二线环境中贝伐单抗应用的持续时间与奥希替尼的PFS时长更为接近了，该组合也没有获得额外的PFS益处。

进一步观察，我们可能会发现并没有强有力的证据来支持抗血管生成药物对奥希替尼的协同或相加作用。在临床前研究中，大多数协同作用的例子是来自厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼，而非奥希替尼。有一个观点是，抗血管生成药物可能赋予奥希替尼更好的递送能力，就像在其他药物组合中发挥的作用一样。但奥希替尼本身就是治疗屏障区（例如血脑屏障）肿瘤（甚至是软脑膜肿瘤）的有效方法，据目前的研究来看，渗透不足并非一线或二线奥希替尼的主要耐药机制，因此，递送效率的提升并不足以成就抗血管生成药物对奥希替尼的协同或相加作用。

此外，没有证据表明抗血管生成药物可能有助于奥希替尼克服已知的耐药机制。以往的研究描述了常见的单药奥希替尼耐药机制，例如EGFR C797S、MET扩增、组织学转化和旁路途径。在贝伐单抗+奥希替尼和雷莫芦单抗+奥希替尼的1期研究中，总结出的耐药机制和单药并无太大区别，同样包括EGFR C797S、EGFR L718Q、EGFR扩增、MET扩增、鳞状细胞转化和多形性转化等。这种比较间接表明，抗血管生成药物无助于克服单药奥希替尼耐药机制，尽管我们不能完全排除奥希替尼耐药机制延迟发生或比例降低的可能。

研究展望

为了获得进一步的发现并指导未来的研究，有必要开展更多的转化研究，并对现有研究进行更深入的挖掘。可以在模型中研究抗血管生成药物和奥希替尼分别在奥希替尼敏感或对奥希替尼耐药的情况下的协同作用。评估厄洛替尼+贝伐单抗或雷莫芦单抗与厄洛替尼单药的研究中的复发模式和耐药机制，也可能为抗血管生成药物在协同作用中的确切作用提供线索。

此外，亚组分析（尤其是在不同研究中的一致的结果）可能有助于形成新的研究假设并在下一次试验中进行检验。例如，在贝伐珠单抗+奥西替尼对比奥西替尼单药的所有三项随机临床研究中，有吸烟史的人比从不吸烟的人PFS的HR更有利，可以为这一特定人群设计潜在的研究，该获益的潜在分子特征（基因共变异、PD-L1表达、肿瘤突变负荷或突变特征）可能也值得探索。

尽管根据目前的证据，抗血管生成药物可能无法增强奥希替尼的疗效，但在独特的niches（微环境）中仍有潜在的组合空间。因为抗血管生成剂的血管正常化作用有可能改善中枢神经系统的药物输送，20+项试验正在对脑或软脑膜转移患者进行奥希替尼联合贝伐单抗联合治疗。除了抗VEGF的贝伐单抗外，抗VEGFR2的雷莫芦单抗加奥希替尼对比奥希替尼也正在开展随机试验。

此外，正在探索抗血管生成药物与奥希替尼联用在特定的分子亚组中的作用，包括奥希替尼敏感突变如EGFR L858R突变和奥希替尼非敏感突变如EGFR外显子20插入。最后，吸烟者亚组以及奥西替尼耐药环境均尚未在临床试验中得到彻底的评估，这些未知的领域也在等待更为合理的临床研究。

编辑：杜燕旋