收藏|肿瘤新药II期临床试验设计样本量考量

传统II期单臂临床试验设计

传统II期单臂临床试验设计是目前常见的肿瘤新药临床试验设计。该方法基于简单的临床试验假设。预先设置一个疗效界值δ，该界值认为是研究药物具有临床开发价值的界值。如果高于界值，那么开展进一步的临床试验研究，若低于该界值，可考虑终止研究药物的临床研发。

研究假设：

无效假设：p≤d。

备择假设：p＞d。（p为研究药物的疗效指标率）

样本量基于精确单侧二项式检验进行计算。假设α=0.025，1-β=80%，d=10%，疗效为20%，脱落率20%，计算所需的样本量。

采用PASS 15.0.1进行样本量计算。参数设置如图：

不考虑脱落率需要86例，若考虑20%脱落率需要108例。

肿瘤新药单臂多阶段临床试验设计  

随着我国新药临床试验与国际接轨，多阶段设计逐渐应用于肿瘤新药研发中。在《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》中推荐的临床试验设计方法。

单臂多阶段临床试验设计适用于早期临床试验，用于初步评价研究药物是否达到预先设定的有效标准，以便于决定是否开展进一步的验证下研究。该设计常用于筛选敏感适应症、有效剂量及用药方案。试验前预设合理的界值，在试验过程中，若疗效结果未能达到预设的疗效标准，那么中止该试验，否则继续试验。

单臂多阶段临床试验设计结果变量为二项分布资料，二项分布是指只会产生两种对立性结果，如阴性或阳性，缓解或未缓解等。如肿瘤II期临床试验中常选的主要终点疗效指标客观缓解率（ORR），患者经过一定时间的治疗，研究者遵照国际上通用的RECIST标准客观评估患者的治疗疗效，要么达到客观缓解，要么未达到。

2.1.单臂多阶段设计常见类型

根据试验阶段数划分，分为单阶段设计、二阶段设计、三阶段设计，前两种较常见。单阶段设计是肿瘤新药II期临床试验中最简单的类型。二阶段设计是应用较广泛的一种设计（无特殊指明，均指Simon二阶段设计）。两种设计均需预先设置两个疗效界值δ1和δ2。δ 1为最大无效界值；δ2为最小有效界值。

在单阶段设计中，当总N例患者均入组且获得疗效结果数据后，若疗效指标率≤δ1则终止药物相应适应症、给药剂量或用药方法的研究；若≥δ2，则继续开展进一步的临床试验研究，如确证性III期临床试验。它跟传统设计一样不在药物无效的情况下不能及早中止试验。

在二阶段设计中，患者总人群两阶段入组，第一阶段入组n1例患者，观察n1例患者疗效，若疗效指标率≤δ1则终止药物相应适应症、给药剂量或用药方法的研究；若≥δ2，则进行第二阶段研究，继续入组n2例患者，当所有受试者均获得可评估的疗效数据后，若n1+n2例患者疗效指标率≤δ1则终止药物相应适应症、给药剂量或用药方法的研究；若≥δ2，则开展进一步的临床试验研究，如确证性III期临床试验。

2.2.样本量计算

在样本量计算时，需预先设置两个疗效界值δ1和δ2。δ 1为最大无效界值；δ2为最小有效界值。

研究假设：

无效假设：p≤d1。

备择假设：p≥d2。（p为研究药物的疗效指标率）

假设δ1=0.1，δ2=0.25，1-β=80%，α=0.05。采用PASS 15.0.1进行样本量计算。参数设置如图：

PASS提供了三种结果：

lSingle Stage即是单阶段设计结果；

lMinimax：最小最大设计：其思路是两阶段样本量最小化

lOptimum：最优化设计，其思路为使期望样本量最小化。

Minimax与Optimum设计的选择：最优化设计总样本量即PASS结果中的N要大于最小最大设计。在第一阶段结束后，如果试验真是无效的，则在早期终止试验的概率大于最小最大法；因此当对研究药物信心不足时，希望在真的无效时尽早终止试验，可选择最优化设计；反之，或入组率较低（需要较小的样本量）则选择最小最大设计。

2.3.Simon二阶段设计决策示意图（上述示例结果）

传统与多阶段设计的比较  

传统II期单臂临床试验设计粗略的说也属于单阶段试验的范畴，前者预设一个界值，多阶段的单阶段设计预设两个界值，但是两种设计均是在受试者均完成试验后，通过所有主分析集疗效数据的分析，决策是否进一步开展临床研究。如前文所述，若研究药物无效，那么将会使所有患者置于无效的治疗中。

反观二阶段设计，患者分两阶段入组，第二阶段患者是否入组将根据第一阶段的试验疗效结果，若无效整个试验将中止；若初步判断有效则继续入组。该试验设计更符合伦理要求，若无效且能及早中止试验，保护患者，节省开发成本。

值得注意的是，二阶段设计，无论早期是否中止试验，都可能犯错误：继续研究可能犯I类错误（或称假阳性，误将无效药物当做有效继续试验），该类错误导致试验继续进行，从而使更多的患者接受无效或低效的药物治疗；早期终止时可能犯II类错误（或称假阴性，误将有效药物认为无效而终止研究），药物一旦中止，很可能无进一步的机会再探索或求证其有效性，因此，多数设计将致力于减少假阴性结果的可能性，即在设计阶段设置较小的β值，以获得更大的把握度。

参考文献

[1]Optimal Two-Stage Designs for Phase II Clinical Trials

[2]Phase II Clinical Trials in Oncology: Strengths and Limitations of Two-Stage Designs

[3]肿瘤新药II期临床试验中的多阶段设计

本文转自公众号：临床试验统计学应用