21-羟化酶缺乏症诊疗临床指南（2021年修订版）

Nakamura-Utsunomiya A, Yatsuga S, Mukai T, Ida S, Isobe M, Fukushi M, Satoh H, Yoshino K, Otsuki M, Katabami T, Tajima T. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of 21-hydroxylase deficiency (2021 revision). Clin Pediatr Endocrinol. 2022;31(3):116-143. doi: 10.1297/cpe.2022-0009. Epub 2022 Apr 10. PMID: 35928387; PMCID: PMC9297175.

21-羟化酶缺乏症诊疗临床指南（2021年修订版）

先天性肾上腺皮质增生是一类以肾上腺皮质类固醇发生受损为特征的疾病。先天性肾上腺皮质增生最常见的疾病是21-羟化酶缺乏症，这是由CAY21A2的致病性变异引起的，在日本流行的1/18，000至20，000之间。自1989年日本出版诊断手册以来，日本21-羟化酶缺乏症的临床指南已经过两次修订。工作委员会代表日本儿科内分泌学会、日本质量筛查学会、日本泌尿外科学会和日本内分泌学会，根据与这种疾病相关的最新证据和知识，更新了2014年发布的21-羟化酶缺乏症诊断和治疗指南。考虑到对每位患者的风险和益处，更新指南中的建议可以应用于临床实践。 关键词： 21-羟化酶缺乏症， 先天性肾上腺皮质增生， 新生儿肿块筛查， 指南

突出

● 工作委员会根据近期与21-羟化酶缺乏症相关的证据和知识，更新了21-羟化酶缺乏症的诊疗临床指南。 ● 临床指南提供了45项建议，其强度和质量使用GRADE框架进行分级。 ●这些建议可以应用于21-羟化酶缺乏症的儿童和成人，同时考虑到每个患者的益处和风险的平衡。

介绍

自1989年1月以来，日本已经实施了21-羟化酶缺乏症（21-OHD）的新生儿大规模筛查，并在大约18，000-19，000名活产婴儿中检测到 21-OHD（1 ， 2 ， 3 ）。21-OHD需要连续的终身处理。建议由专家或专家（如儿科内分泌学家）对通过大规模筛查确定为阳性的个体进行明确的诊断和治疗，以避免不必要的治疗。1989年，日本第一份21-OHD临床实践指南作为诊断手册出版，主要关注严重病例（ 4 ， 5 ）。1999年修订了新生儿肿块筛查治疗指南，以便能够治疗轻度或无症状病例（ 6 ， 7 ）。此外，随着随后制定国际指南（ 8 ， 9 ），这些指南于2014年进一步修订，以包括诊断或治疗管理（ 10 ）。在本版本中，内容根据新知识和国际指南的修订进行了更新（ 11 ）。此外，还增加了有助于改善患者生活质量（QOL）的主题，例如生殖器重建手术或性别认同，并且新指南是由日本新生儿筛查学会，日本小儿泌尿外科学会，日本内分泌学会和日本儿科内分泌学会（性发育障碍和肾上腺疾病委员会）组成的工作委员会成员协商一致制定的， 大众筛选委员会）。 该指南为参与21-OHD管理的医生提供标准医疗护理，旨在平等医疗护理并进一步改善患者QOL，同时支持诊断和治疗。该指南不限制医生的实践政策，应根据患者的病情相应地判断实际实践。 这些准则包括针对每个主题的建议。“推荐的强度”和“证据的质量”在整篇文章中都有描述。证据的质量表明了该研究所依据的研究的有效性水平。推荐的强度原则上基于文献中的证据;然而，在证据不足的情况下，已经提供了专家意见。

推荐强度

1.强烈推荐。“将为大多数患者带来益处” 2.建议较弱。“应该考虑，因为它们往往使患者受益”

证据质量

低：无控制装置的案例系列 

中间：无对照组的队列研究 

高：队列研究与对照、非随机对照试验 共识：尽管没有直接研究，但得到广泛认可的意见

靶向疾病概述：21-OHD

一组由于促肾上腺皮质激素（ACTH）过度产生而导致的皮质醇缺乏和肾上腺肿大的疾病统称为先天性肾上腺皮质增生症（CAH）。CAH是一种常染色体隐性遗传病，在大多数种族群体中，发病率为1/14，000-20，000（1，2，11）。21-OHD是CAH中最常见的疾病，在日本的发病率约为1/18，000-19，000（1，3）。21-OHD是由编码类固醇21-羟化酶（P450c21）的CYP21A2基因的双等位基因功能丧失致病性变异引起的（11，12）。该酶将17-羟孕酮（17-OHP）转化为11-脱氧皮质醇（11-DOF），并将黄体酮转化为脱氧皮质酮（DOC）。此外，由于11-DOF和DOC最终分别转化为皮质醇和醛固酮，因此这两种激素都缺乏21-OHD（ 图 1 ).皮质醇的缺乏导致皮质醇前体在ACTH刺激下积累，这些积累的前体被引导至肾上腺雄激素产生途径（ 图 1 ).因此，女性新生儿中这种情况的重要症状之一是外生殖器的男性化。如果在男性或女性的新生儿早期没有诊断出这种疾病，则可能发生喂养不良和体重增加不良，并且肾上腺危象可能在生命第一周后发展（13，14）。21-OHD是一种不仅影响生长和性成熟，还影响生活质量和预后的疾病。 图 1.

21-羟化酶缺乏症中的类固醇生成。 DOC： 脱氧皮质酮，17-OHP： 17-羟基黄体酮，脱氢表雄酮，DHEA-S： 硫酸脱氢表雄酮，ZG： 肾小球透明带，ZF： 筋膜透明带，ZR： 网状带。 21-OHD根据表现的严重程度分为经典和非经典形式。经典形式被细分为盐消耗和简单男性化形式。在盐消耗形式中，皮质醇和醛固酮缺乏的症状与肾上腺雄激素过量的症状一起观察到。在简单的男性化形式中，仅观察到皮质醇缺乏和肾上腺雄激素过量症状。最后，在非经典形式中，观察到相对轻微的皮质醇缺乏和肾上腺雄激素过量症状。盐耗或简单男性化形式的患者在新生儿期出现症状。另一方面，那些具有非经典形式的人通常在婴儿期后出现症状。在这三种形式中，盐耗形式最为普遍，占病例的75%（ 1，11 ， 12 ）。 肾上腺雄激素过量的非典型形式是多种多样的，并且在成年期之前可能无症状（ 15 ， 16 ， 17 ）。在三种形式之间存在临床表现或诊断年龄的重叠，但疾病形式与CYP21A2基因型（ 11，18 ， 19 ）之间存在关联。

1. 新生儿肿块筛查

建议

1. 我们建议进行21-OHD筛查计划，作为新生儿肿块筛查的一部分。1（共识） 2. 我们建议通过17-OHP免疫测定[例如，酶联免疫吸附试验（ELISA）]进行21-OHD的新生儿质量筛查，使用第一层筛查的直接程序和第二层筛查的提取程序。为了降低假阳性率，应根据胎龄修改临界值。1 （●●○） 3.为进一步降低假阳性率，提高21-OHD新生儿质量筛查的阳性预测值，建议采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）测量类固醇谱进行二级筛查，其特异性优于提取法免疫分析。2 （●●○） 4. 为使新生儿肿块筛查检测呈阳性的新生儿获得及时、适当的医疗护理，建议各地道府县和条例指定市制定新生儿先天性代谢缺陷患者肿块筛查大纲，并制定具体的医疗规程。1（共识）

证据

1-1. 新生儿大规模筛查

21-OHD新生儿大规模筛查的结果始于1989年。据估计，在开始筛查之前，21-OHD的发病率约为43，674人中的1人，但在新生儿质量筛查后进行的流行病学研究表明，发病率为18，827人中的1人（   1   ，   3   ，   20   ）。在这项研究中，在两性中，盐的浪费形式比简单的男性化形式更丰富，并且在盐消耗和简单男性化形式中，男女比例均为1：1。其他报告表明，通过新生儿质量筛查诊断的盐消耗形式的发生率在两性中是相似的，尽管该疾病在新生儿质量筛查前通过临床诊断在女性中更常见（   21   ，   22   ）。因此，似乎在新生儿大规模筛查开始之前，简单男性化的男性被忽视了，而浪费盐形式的男性可能被错误地诊断为突然的意外死亡病例。 成本效益分析对于新生儿大规模筛查作为县和条例指定城市的孕产妇和新生儿健康项目非常重要。对患者进行筛查或管理所需的费用计算为成本，而通过早期发现避免的设施费用，护理费用和特殊教育支出则计算为收益（ 23 ）。与21-OHD（2亿日元）相比，该评估的先天性甲状腺功能减退症筛查的净获益最高（31亿日元）。 虽然新生儿质量筛查对诊断21-OHD的有效性是显而易见的，但主要关注的是假阳性率高（阳性预测值低） 。上述成本效益分析没有考虑对假阳性结果的儿童进行重新检测或在入院时对儿童进行护理的成本。此外，预计父母会担心他们的孩子可能受到慢性疾病的影响（ 32 ）。为了避免此问题，对于通过ELISA（ 11 ， 33，34，35 ， 36 ）在一级屏幕上检测呈阳性的患者，应考虑进行两步筛查，包括具有较高阳性预测值的二级筛查。

1-2. 新生儿肿块筛查的现状 

在日本，17-OHP水平的临界值尚未在全国范围内标准化。这归因于负责实施每次大规模筛查的顾问医生或县和法令指定城市对这种疾病的大规模筛查的不同态度（   27   ，   28   ，   29   ，   37   ）。此外，如何通过阳性检测结果召回和评估个体，因地区而异。因此，应在每个地方区域的方案中规定阳性筛查的具体随访程序，以便对大规模筛查检测呈阳性的新生儿可以在任何地方得到充分管理。特别是，如果观察到极高的17-OHP水平或肾上腺皮质功能不全的临床症状，则需要立即咨询儿科内分泌学家。因此，在第一次血液采样中17-OHP极度升高的情况下，应建立“立即检查的临界值”，如果第二次血液采样中持续升高17-OHP，则应建立“再次检查后检查的截止值”。 根据截至2019年6月日本的现状，36个实验室中有33个实验室使用ELISA和针对17-OHP分子位置7的抗体对17-OHP水平进行了测定，并且使用时间分辨荧光免疫测定试剂盒由该国的3个实验室进行。在所有实验室中，使用直接程序测量了第一层屏幕。然而，在第二层筛选中，只有三个实验室采用了直接程序，其中一个实验室使用了两家制造公司的试剂盒。在其余33个实验室中，28个实验室使用提取程序，5个使用LC-MS / MS（于2021年9月确认，https://www.jsms.gr.jp/contents03-05.html）。有必要了解如何确定17-OHP水平并筛查每个区域中患者的21-OHD。 17-OHP水平在早产儿和低出生体重新生儿中通常假性高。一个原因是来自胎儿皮层的大量未确定的类固醇显示出与17-OHP测定的交叉反应。其次，17-OHP在早产儿和低出生体重新生儿中很高，因为他们承受的各种压力 ）。因此，欧洲和美国已经建立了胎龄的临界值，以降低召回率并提高阳性预测值 。在日本，东京和千叶建立了胎龄临界值，以降低早产儿和低出生体重新生儿的假阳性率 。在东京，1989-2013年的阳性预测值为33.3%，37周后出生的新生儿为33.3%，但出生时间少于37周的新生儿为2%，总体预测值为25.8%（ 42 ， 43 ）。然而，其他区域尚未作出类似的努力。 每个胎龄的17 OHP临界水平仅在东京都和千叶县使用，而不是在全国范围内使用。因此，目前对低出生体重新生儿进行新生儿质量筛查的标准方案是在出生后30天，当体重达到2500g时，或在出院时进行血液再采样（ 45 ）。对于出生体重低的新生儿（在日本，这仅适用于低出生体重新生儿），在生命4至6天时高17-OHP，通常很难确定新生儿当时是否受到影响;因此，重要的是要跟进新生儿可能患有21-OHD的可能性。由于新生儿重症监护病房经常长期管理出生体重≤1500克，因此在使用标准方案进行第二次血液采样时，可能需要主治医师自行决定进行血液采样和检查。此外，如果认为有必要进行详细检查，重要的是及时将患者转诊给专科医生进行进一步检查。 近年来，LC-MS / MS已经能够准确测定类固醇激素浓度。据报道，使用LC-MS / MS作为质量筛查的二级测试可以降低召回率并增加阳性预测值（ 33 ， 34 ， 35 ， 46 ）。日本也引入了使用LC-MS / MS进行新生儿肿块筛查。山岸等人（ 47 ）通过LC-MS/ MS测量滤纸血液中的5种类固醇（皮质醇，21-脱氧皮质醇（21-DOF），11-DOF，雄烯二酮（AD）和17-OHP），并将17-OHP≥50 ng / mL或胎龄≥37周和17-OHP≥20 ng / mL或21-DOF≥2ng / mL作为立即病情检查的临界值。将17-OHP≥2.5纳克/毫升和11-自由度/17-OHP≤0.2和（17-OHP + AD）/皮质醇≥0.1设置为重采样的临界值。结果，血液重采样率降至先前抽样率的十分之一（0.061%）。通过将 17-OHP ≥ 2.5 ng/mL 和 11-DOF/17-OHP 设置，特别是 0.2 ≤，即使降低 17-OHP 的截止值，也可以保持较低的假阳性率，从而使我们能够在不忽略受影响病例的情况下检测 21-OHD （ 47 ）。Isobe等人比较了使用免疫测定法提取手术的血液重采样率与二级筛查的LC-MS / MS。使用LC-MS / MS作为11-DOF / 17-OHP的指示剂将血液重采样率降低至0.15%，而提取免疫测定的速率为 1.45%（48 ）。 从过滤纸血液中提取DNA并进行CYP21A2遗传分析作为基于日本先前研究的验证性测试（ 49 ， 50 ）在技术上是可行的（ 51 ， 52 ）。然而，基因检测作为常规实践存在许多困难。没有大型研究评估基因检测在二级筛查中的有用性。

2. 诊断

建议

1. 如果 17-OHP 水平高于新生儿肿块筛查中立即病情检查的临界值，我们建议对新生儿进行详细的内分泌检查，无论是否存在临床症状，例如非典型外生殖器、皮肤色素沉着过度或肾上腺皮质功能不全的症状或体征。1（共识） 2. 如果17-OHP水平高于新生儿肿块筛查的临界值，并且保持在重复测试的临界值之上，我们建议对新生儿进行详细的内分泌检查，无论是否存在非典型外生殖器，皮肤色素沉着过度或肾上腺皮质功能不全的症状或体征等临床症状。1（共识） 3.诊断21-OHD时，医生应特别注意肾上腺皮质功能不全的症状，如喂养不良、体重减轻、呕吐等。当出现肾上腺皮质功能不全或生化异常症状（包括低钠血症、高钾血症或代谢性酸中毒）时，应在确诊 21-OHD 之前开始糖皮质激素治疗。1（共识）

证据

2-1. 临床表现 

日本几乎所有儿童经典21-OHD病例都是通过新生儿肿块筛查发现的（   43   ，   53   ）。当新生儿肿块筛查中的 17-OHP 高于立即病情检查的临界值时，需要仔细监测临床表现并立即进行检查。 根据病理生理学，21-OHD的临床表现可分为三组：1）肾上腺皮质功能不全或盐耗引起的症状，2）46，XX病例中雄激素过多引起的外生殖器男性化，以及3）由于过量的ACTH引起的皮肤色素沉着过度。肾上腺皮质功能不全可以根据一般情况（包括喂养不良）进行诊断。7至14日龄之间的体重增加是识别盐消耗的另一个信息性发现（13 ）.使用Prader分类法评估外生殖器男性化的严重程度（54 ）。在大多数46，XX病例的21-OHD中，由于男性化的外生殖器，出生后测量血清17-OHP水平（13 ，53 ）。据报道，在46，XX例病例中，约有一半是在筛查之前发现的（21 ，22 ，55 ）。换言之，所有非典型外生殖器新生儿的 17-OHP 水平应在出生后立即测量。虽然大约46，XX病例表现出完全的男性型外生殖器，但此类病例可以通过阴唇翻皱中没有睾丸来与46，XY病例区分开来。46，XX病例的卵巢作为性腺，位于腹腔内。拉伸的长度不是识别外生殖器男性化的合适指数在46，XY病例（21 ，22 ）。皮肤色素沉着过度可以在外生殖器，腋窝，嘴唇和口腔中识别，并且是46，XY病例的唯一表现。皮肤色素沉着过度在糖皮质激素治疗开始后迅速消失。

2-2. 生化、内分泌和影像学研究 

详细检查17-OHP水平升高的新生儿有四个目的：一是区分假阳性（正常）和受影响的个体，在受影响的个体中，对疾病的严重程度进行分类，即非经典（轻度）和经典（重度）; 快速和适当地检测肾上腺皮质功能不全或盐耗，这主要以最严重的形式观察到;第四，对46，XX例男性化外生殖器病例进行适当的性别分配。临床医生需要单独评估临床问题，并权衡要检查的问题的优先级。

1）诊断测试

最有价值的诊断测试是测量血清17-OHP水平（   11   ，   56   ）。与21-OHD（11β-羟化酶缺乏症，3β-羟基类固醇脱氢酶缺乏症和细胞色素P450氧化还原酶缺乏症）相比，其他类型的CAH中17-OHP水平的主要问题可能升高，并且由于交叉反应性而假性升高（   57   ，   58   ）。为了正确诊断21-OHD，需要仔细解释17-OHP水平。重复的 17-OHP 和 ACTH 刺激试验（如果含糊不清）将有助于解释。 17-OHP测量有两种主要方法：免疫测定和质谱。免疫测定中的主要问题是其他类固醇化合物的交叉反应性。胎儿皮层残留的早产新生儿可能表现出假性升高的17-OHP水平，导致新生儿质量筛查的阳性结果。相比之下，使用LC-MS / MS进行17-OHP测量具有高度特异性和可靠性（ 59 ， 60 ）。目前（2022年4月），日本的医疗保险不包括LC-MS / MS，ELISA被广泛使用。17-OHP水平应根据每种测量方法的特性进行解释。 其他有助于诊断 21-OHD 的内分泌学检查包括 21-DOF 的测量、尿类固醇谱和 ACTH 刺激试验。21-DOF由11-羟化酶从17-OHP形成，而不经历21-羟基化。21-自由度是诊断21-OHD（61，62）的重要指标。但是，在日本，21自由度测量不在日本的医疗保险范围内。目前，用于筛选 21-OHD 的 LC-MS/MS 在日本的某些地区被引入，LC-MS/MS 面板包括 21-自由度、11-自由度、AD、皮质醇和 17-OHP 的测量。尿类固醇谱是使用气相色谱 - 质谱 - 选择的离子监测同时测量多个尿类固醇代谢物。虽然不在医疗保险范围内，但尿液类固醇谱可以区分21-OHD与其他CAH疾病或早产儿和足月儿的假阳性（63，64，65）。由于样本采集是无创的，即使对于早产儿也是如此，尿类固醇检查对于疑似患有 21-OHD 的新生儿也是一种有用的检查。血清类固醇比值（如 17-OHP/11-DOF）是诊断 21-OHD 的潜在优秀指标。如上所述，11-DOF包含在用于新生儿肿块筛查的LC-MS / MS面板中。在引入LC-MS / MS筛查21-OHD的地区，血清 - 类固醇比值将有助于诊断21-OHD（47）。ACTH刺激试验通常用于区分21-OHD与其他CAH疾病，从而能够明确诊断。ACTH刺激试验也表明21-OHD的严重程度（经典，非经典，假阳性）（11，56）。通常，ACTH以250μg/m的药理剂量静脉给药 2 ([66），但在新生儿和早产儿中，出生后24-48小时或之后，肌内注射将是另一种选择（11）。 为了将 21-OHD 与其他类型的 CAH 区分开来，需要进行多种类固醇测量，包括皮质醇、DOC、11-DOF、17-OH 孕烯醇酮、17-OH、脱氢表雄酮 （DHEA） 和 AD（66 ）。但是，其中许多不在日本的医疗保险范围内。

2）评估疾病状态的检查

a）性发育障碍（DSD）的初步评估

非典型外生殖器的存在表明DSD。虽然大多数性别模糊的非典型生殖器病例是21-OHD，但必须立即检查以获得全面的临床数据，以确定DSD的病理生理学。除了染色体分析（G条带）外，还应进行评估外生殖器男性化的体格检查和定位性腺以及内生殖器大小和形状的超声检查。特别是，在21-OHD或11β-羟化酶缺乏症的46，XX病例中，性腺正常分化，卵巢保留在腹腔内，睾丸下降到阴囊中。还应该注意的是，在46，XX病例中可以观察到完全的男性型外生殖器，尽管频率极低。超声检查是一种无创检查，有助于确定性腺的定位和内生殖器的解剖学评估。

b）评估盐耗和脱水 

在17-OHP水平高的婴儿中，仔细检查一般状况和疾病状态，包括肾上腺皮质功能不全的症状是不可或缺的。严重的盐耗，即Na<130 mEq / L或K>6.0 mEq / L，通常发生在生命的第二周（   13   ）。具体而言，这些包括血浆ACTH，血清电解质，血浆葡萄糖，血浆醛固酮，血浆肾素和血气分析的测量（   67   ）。醛固酮水平可能在控制不佳或未经治疗的疾病患者中升高（   67   ）。这些实验室发现将用作诊断21-OHD和区分疾病形式的支持数据，例如，盐耗或简单男性化的形式。如果根据临床症状和通常的实验室检查结果强烈怀疑21-OHD病例并表现出肾上腺皮质功能不全的体征，则即使在明确诊断21-OHD之前，也应开始糖皮质激素治疗（   66   ）。治疗前采集的血清和尿液样本有助于进一步详细的内分泌检查，从而诊断 21-OHD。

3）非经典形式的诊断 

非经典21-OHD是21-OHD的较轻度形式，在新生儿期，婴儿期和儿童期通常不需要干预。虽然非经典形式不是新生儿肿块筛查的主要目标，但通过筛查可以发现一定数量的非典型病例。据估计，日本非经典型的患病率低于其他国家，新生儿大规模筛查发现的非经典型的患病率约为50万新生儿中的1例   。 非经典形式最初由46，XX病例定义，出生时外生殖器没有男性化，内分泌异常为21-OHD。在男性中，区分非经典形式和简单男性化形式具有挑战性，并且可以通过家族史或ACTH刺激试验后的峰值17-OHP水平来诊断（ 56 ）。日本患者中非经典形式最普遍的基因型是p.Pro31Leu，基因检测有助于诊断（ 68 ， 69 ）。非典型 21-OHD 应与成年期多囊卵巢综合征相鉴别。在西班牙的一项前瞻性研究中，2.2%的高雄激素血症成年女性患有非经典21-OHD（ 70 ）。在这项研究中，血清 17-OHP 临界值为 1.7 ng/mL，为诊断非经典 21-OHD 提供了 100% 的敏感性。

4）基因检测 

基因检测不是强制性的，因为21-OHD诊断仅基于内分泌学数据是可能的（   11   ）。基因检测将有助于在没有详细的内分泌检查的情况下确认21-OHD的诊断，区分男性的非经典和经典形式，并提供有关遗传咨询的信息（   56   ）。尽管据报道，一些病例表现出基因型和表型之间的差异，但CYP21A2病理变异引起的21-OHD的程度与临床严重程度相当相关。因此，基因型将能够预测疾病严重程度   。 CYP21A2被其假基因CYP21AP1串联包围，并且两个基因之间的基因转化和不等式交叉经常发生。因此，不能应用桑格和下一代测序方法，并且广泛使用结合MLPA和嵌套PCR的分析方法（ 72 ， 73 ）。由于需要特定的程序，因此CYP21A2的遗传分析可在有限数量的实验室中获得。由于结果的解释非常复杂，因此需要一组来自前证及其父级的三重奏样本。此外，这种疾病中病理性从头变异的百分比高于其他常染色体隐性遗传病（ 11 ）。

5）鉴别诊断 

除21-OHD外，血清17-OHP水平可在早产，产后极早期，其他类型的CAH，肾上腺肿瘤和过度生长综合征中升高（   27，28   ，   29   ，   74   ，   75   ）。在早产新生儿中，残留的胎儿皮层（其中21-羟化酶以低水平表达）导致与足月新生儿相比增加17-OHP合成。此外，据信来自胎儿肾上腺皮质的一些未识别的类固醇代谢物与17-OHP免疫测定（   27，28   ，   29   ，   76   ）交叉反应。这占21-OHD新生儿质量筛查中假阳性的大多数，在胎龄<37周时产生极低的阳性预测值（   43   ）。血清17-OHP水平在其他条件下短暂升高，例如生命最初48小时的早期新生儿期以及由于重大疾病和传染病引起的身体压力。由于免疫测定的交叉反应引起的假阳性病例可以使用LC-MS / MS（   11   ，   47   ）减少。 在除 21-OHD、11β-羟化酶缺乏症、3β-羟基类固醇脱氢酶缺乏症和细胞色素 P450 氧化还原酶缺乏症以外的三种 CAH 疾病中，血清 17-OHP 水平可升高。虽然这些疾病具有共同的临床特征，例如糖皮质激素缺乏症，但其临床特征不同，需要不同的治疗方法。所有三种类型的CAH，46，XX例11-OHD，46，XY和46，XX例3β-羟基类固醇脱氢酶缺乏症或细胞色素P450氧化还原酶缺乏症，在出生时引起非典型外生殖器。虽然大多数17-OHP水平高的病例是21-OHD，但详细的调查以确认21-OHD的诊断是不可或缺的。 通常，Δ5/Δ4 类固醇比值（例如，3β-羟基类固醇脱氢酶缺乏症中的 17-羟基孕烯醇酮/17-OHP）（ 77 ）、细胞色素  P450  氧化还原酶缺乏症中的尿类固醇谱 （64，  78 ）、DOC 和 11-DOF 的血清水平以及 11β-羟化酶缺乏症中的尿类固醇谱有助于鉴别诊断。使用LC-MS / MS进行多重类固醇分析也适用于鉴别诊断。 虽然其患病率极为罕见，但伴有过度生长或肾上腺肿瘤的综合征可以通过新生儿肿块筛查检测到，因为高17-OHP水平（ 74 ， 75 ）。一项回顾性研究对 30 万名接受筛查 15 年的新生儿进行回顾性研究，在 9 名胎龄前大胎出生且表现出高 17-OHP 水平的足月儿中，有两名被诊断出患有过度生长综合征（一名 Beckwith-Wiedemann 综合征和一名帕尔曼综合征）。

a）3β-羟基类固醇脱氢酶缺乏症（OMIM：201810）

这种情况是由II型3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）的缺乏引起的，该酶在肾上腺皮质和性腺中表达。然而，3β-HSD缺乏症是罕见的。英国的一项研究估计发病率为百万分之一，约占所有CAH病例的1%（   79   ）。在这种疾病中，Δ4-类固醇17-OHP的产生受损，并且预计血清中低;然而，已经记录了17-OHP的矛盾高水平，并且在一些3β-HSD缺乏病例中，升高的17-OHP水平与经典形式的21-OHD相当（   57   ）。循环17-OHP水平的矛盾升高可能是由于同工酶I型3β-HSD在肾上腺组织（包括肝脏和皮肤）中通过同工酶将高水平的累积的Δ5-类固醇转化为外周转化（   57   ）。

b）11β-羟化酶缺乏症（OMIM：202010）

这种疾病的特征在于束带中11β-羟化酶（P450c11）的活性，肾上腺皮质的网状层受到CYP11B1病理变异的损害。该病的发病率为百万分之一，约占所有CAH病例的1%（   80   ）。P450c11 将 11-DOF 转化为皮质醇，将 DOC 转化为皮质酮。与21-OHD不同，三分之二的个体发展为低肾素高血压，可能是因为DOC在这种疾病中过高，具有盐皮质激素作用。然而，高血压在新生儿期和婴儿期并不明显，但在儿童期很明显。

c）细胞色素P450氧化还原酶缺乏症（OMIM：201750）

这种情况是由POR基因的致病性变异引起的细胞色素P450氧化还原酶（POR）活性受损引起的。由于POR作为各种微粒体酶的辅酶，因此17α-羟化酶（P450c17），P450c21和芳香化酶（P450arom）等酶的活性受到POR缺乏症（   58   ）的影响。虽然确切的患病率尚不清楚，但据推测占CAH病例的2%-3%（   81   ）。它可能伴有骨骼畸形，如颅缝早闭症，中央面部发育不全，肱骨肱骨融合，关节挛缩和手指拉长，也称为Antley-Bixler综合征（   58   ）。

3. 新生儿的初始治疗和经典形式的儿科患者的维持治疗

( 表 1 )

表 1.糖皮质激素和盐皮质激素用于初始治疗和维持治疗的建议剂量

建议

糖皮质激素： 

1.我们建议，在新生儿期，大剂量糖皮质激素作为经典 21-OHD 的初始治疗，可迅速抑制过量的肾上腺雄激素生成。2 （●○○） 2.我们建议使用氢化可的松（HC）对经典21-OHD儿科患者进行维持治疗。1 （●●○） 3.我们建议不要使用长效糖皮质激素进行经典21-OHD儿科患者的维持治疗。1（●●○） 4.我们建议维持治疗期间糖皮质激素的剂量应仔细个体化，以避免治疗不足或过度治疗。1（共识）

盐皮质激素： 

5.我们建议对 21-OHD 的盐耗型新生儿、婴儿和儿童给予氟氢可的松 （FC） 和氯化钠。1 （●●●）

证据

3-1.治疗原则 

21-OHD的治疗原则是补充糖皮质激素和盐皮质激素不足，抑制过量的肾上腺雄激素产生，并确保与健康儿童相当的适当生长和成熟。需要终身治疗以维持稳定的病情。治疗不足会导致肾上腺危象，因为对身体压力的耐受性降低，并且由于骨龄升高导致成人身高降低。糖皮质激素过度治疗会导致医源性库欣氏症，包括生长障碍、肥胖和高血压。即使我们可以在生理上补充HC，这也无法完全抑制ACTH，从而导致由于21-羟基化阻塞而导致的肾上腺雄激素水平升高。这意味着，如果可能的话，理想的生理HC剂量不能完美地控制疾病。因此，儿科内分泌学家应管理患有21-OHD的婴儿和儿童。

3-2. 糖皮质激素：新生儿和婴儿的初始治疗

在经典的21-OHD中，重要的是保持高雄激素血症和皮质醇增多症之间的平衡（11）。以前的日本治疗指南建议使用高剂量HC（100-200mg / m）进行初始治疗   2/d）抑制新生儿期肾上腺雄激素的过量产生（7）。相比之下，欧洲和美国的指南将初始治疗的剂量设定为最大25 mg / m。2/d，通常低至10-15毫克/米2/d，并建议当肾上腺雄激素水平达到目标范围（8，11）时迅速减少HC剂量。由于尝试完全正常化17-OHP水平通常会导致库欣综合征特征的过度治疗，因此建议进行频繁的医学评估，例如血液检查（11）。在欧洲和美国，女性在出生后3个月之前和接受初始HC剂量治疗的男性出生后6个月仍保持高水平，这表明对肾上腺雄激素的抑制不足（82）。然而，在3岁时，接受初始低剂量HC治疗的患者的身高SDS接近遗传高度潜力而没有骨龄进展（82）。因此，没有明确的证据表明，由于对肾上腺雄激素的抑制不足，初始低剂量HC治疗具有劣势，例如骨龄提前。 在经典 21-OHD 患儿中，身高 SDS 从出生到 1-2 岁下降，2-3 岁时身高 SDS 与成人身高 SDS 显著相关 （83，84，85，86）。头两年身高SDS的降低也与糖皮质激素的剂量（83，84，85，86）显着相关。成人身高可能受到HC剂量的影响 >20 毫克/米 2/d 在婴儿期 （11）。因此，在初始剂量后，应仔细评估内分泌和电解质平衡，并应针对每个人调整适当的HC剂量（87）。 相比之下，在使用低剂量HC（9-15mg / m）初始治疗的研究中2/d） [8] 和大剂量HC根据日本治疗指南（88，89），1岁时SDS的身高对应于-1 SD。在最初接受150和100 mg / m>治疗的组之间，1岁，2岁和3岁时的身高SDS也没有显着差异2赫兹拉第（90）条的/d。因此，出生后早期身高SDS降低与初始治疗中糖皮质激素剂量之间的关系尚不确定，并且没有明确证据表明高剂量HC初始治疗会恶化身高预后。1岁或以上的身高SDS可能受到新生儿期HC剂量以外的因素的影响。所有关于初始HC剂量的研究都是回顾性的;因此，将来需要进行前瞻性研究。 没有明确的证据表明糖皮质激素在初始治疗中的最佳剂量。根据2014年版指南（10），新生儿期HC的推荐初始剂量为25-100 mg / m 2/d （ 表 1 ).在可能或疑似肾上腺危象的情况下，100毫克/米2/d 的 HC 应在胃肠外推注 HC 后立即开始。如果不怀疑肾上腺危象，欧洲和美国指南中描述的较低初始剂量是可以接受的。在没有肾上腺皮质功能不全的迹象的情况下，应仔细评估临床表现和生化数据，以考虑治疗的需要，因为这可能是非经典的21-OHD。一旦治疗开始后肾上腺雄激素的产生受到抑制或体重预计增加，HC的剂量每5-7天迅速减少一次，并在3-4周龄前转移到维持治疗。剂量和给药方式应根据患者的病情和临床经验单独调整。

3-3. 糖皮质激素：儿科患者的维持治疗

HC用于儿科患者的糖皮质激素维持治疗。由于其半衰期短，据报道HC与更有效的长效糖皮质激素引起的不良反应风险较低有关，包括生长障碍，肥胖和骨矿物质密度降低（   91   ）。据报道，泼尼松龙和地塞米松与HC相比，分别表现出15倍（   92   ）和70-80倍（   93   ）的生长抑制作用。因此，长效糖皮质激素不应用作儿科患者的维持治疗。 HC通常每天给药三次。增加早晨或晚上的剂量没有发现明显的益处（94）。生理性皮质醇产生估计为5-6毫克/米 2/d 以 HC 当量 （95，96，97） 表示。当剂量超过20mg / m时，成人身高降低2婴儿期和15-17毫克/米2青春期（83、84、85、98、99）。 据报道，高度在剂量<20 mg / m时增加2青春期开始时 /d （100）。据报道，成人身高与青春期早期糖皮质激素剂量之间存在负相关（84，85，86，101）。相反，在21-OHD成人身高的荟萃分析中，根据父母身高调整的成人身高SDS与糖皮质激素的总剂量之间没有发现显着相关性（102）。虽然维持治疗中糖皮质激素剂量与身高预后的相关性尚不确定，但以尽可能低的剂量治疗青春期前期儿童是合理的，以避免骨龄升高。 维持治疗的适当剂量因人而异，原因不明。此外，关于糖皮质激素治疗（HC、泼尼松龙和地塞米松）的安全性和有效性的长期研究很少，也没有得出结论（103）。维持治疗的适当剂量随生长速度波动。在青春期阶段，较高剂量（高达17mg / m 2/d）由于皮质醇清除率增强，可能需要更频繁地给予HC（104）。虽然一些达到成人身高的患者在中短期和中期内通过给予中效糖皮质激素如泼尼松龙和地塞米松得到很好的控制，但有必要谨慎使用这些合成类固醇与不良反应相关，例如骨密度降低和肥胖（91，105， 106）。 如上所述，由于过早诱导青春期，治疗不足导致肾上腺皮质功能不全和成人身高降低，而过度治疗导致肥胖和库欣综合征并抑制生长。因此，在患者治疗期间控制剂量平衡至关重要，实际给药应单独取决于患者的病情和年龄。

3-4. 

具有经典盐耗21-OHD的盐皮质激素患者不能单独用HC充分治疗，并且需要FC（   7   ，   10   ，   11   ，   107   ，   108   ）。由于从母乳和奶瓶配方奶中摄入的钠不足以用于治疗，氯化钠替代是必要的新生儿和婴儿与盐消耗形式（   7   ，   8   ，   10   ，   11   ）。醛固酮缺乏症在盐消耗形式中临床上是明显的，并且可能在简单男性化形式中亚临床发生（   107   ）。维持足够的钠平衡可以降低血管加压素和ACTH水平，减少HC的剂量，并改善成人身高（   109   ）。在一项 meta 分析中，根据父母身高调整的成人身高 SDS 在接受 FC 治疗的组中显著高于未接受 FC 治疗的组 （   110   ）。 FC的推荐剂量遵循2014年修订版的指南（10 ) ( 表 1 ).在欧洲和美国指南中，建议在所有经典21-OHD患者（7，8，11）中施用FC;然而，没有明确的证据表明 FC 对所有患者均有益。即使未更早给予 FC，体重增加缓慢、血浆肾素活性或浓度高、电解质紊乱（低钠血症和高钾血症）的患者也应诊断为耗盐性 21-OHD，并接受 FC 治疗。如果糖皮质激素治疗以高剂量（100 mg / m）开始 2/d HC），盐皮质激素缺乏症有时出现在糖皮质激素剂量减少以维持治疗替代时出现（7）。 在新生儿和婴儿早期，由于未成熟的肾小管重吸收钠而发生相对盐皮质激素抵抗;因此，除了FC之外，还需要施用氯化钠以消耗盐的形式（ 10，11 ， 111 ， 112 ）。 婴儿期以后通常不需要氯化钠替代治疗，因为对 FC 的敏感性随着年龄的增长而增加。虽然据报道高剂量FC不需要补充氯化钠（ 113 ），但在婴儿期后已经观察到由于过量FC引起的高血压（ 114 ， 115 ）。重要的是，FC和氯化钠的实际给药应单独取决于患者的病情和年龄。

4. 经典型儿科患者的监测

建议

1. 除了内分泌学数据外，我们还建议使用生长速度、青春期和骨骼进展对 21-OHD 儿科患者的治疗进行全面监测。1（共识） 2.我们建议对所有年龄段的儿科患者和2岁以后的骨龄患者进行定期的身高，体重和血压评估。1（共识） 3.我们建议一致定时的内分泌学数据，例如在清晨服用糖皮质激素之前，以监测治疗。2 （●○○） 4.我们建议调整糖皮质激素的剂量，以避免因医源性库欣综合征引起的肾上腺皮质功能不全和不良事件。1（共识） 5.我们建议调整盐皮质激素的剂量，以避免盐耗事件和由于过量的盐皮质激素引起的不良事件，如高血压。1 （●●○） 6.我们建议10岁以后的男性定期通过超声检查筛查睾丸肾上腺上腺静息瘤（TART）。2 （●●○）

证据

正确监测21-OHD患者的治疗和药物调整是困难的（ 7 ， 8 ， 10 ， 11 ， 116 ）。这些指南还建议使用生长速度、骨龄进展和基于2014年版指南的内分泌学数据，对21-OHD儿科患者的治疗进行全面监测（ 10 ）。 糖皮质激素过度治疗会导致生长速度和肥胖降低，而糖皮质激素治疗不足会导致肾上腺皮质功能不全、生长速度加快和骨龄升高。盐皮质激素剂量不足会导致盐耗发作和生长迟缓。为了避免这些不良事件，我们应该定期评估生长参数，如身高、体重、骨龄和性成熟。我们还应该定期评估肥胖程度和身高年龄调整后的BMI。在21-OHD儿童中，肥胖可以变得更加明显，并且无论HC或FC剂量如何，肥胖都会比健康儿童更早观察到肥胖反弹（ 117 ， 118 ， 119 ）。对于 2 岁以后的患者，应评估骨龄，因为即使在未经治疗的经典 21-OHD 患者中，骨龄直到 1-1.5 岁才提前 （ 120 ）。年度评估通常是适当的（ 7 ， 10 ， 11 ）;然而，当观察到生长速度或青春期成熟度的异常变化时，应每年检查两次骨龄。适合年龄的生长和成熟表明长期最佳治疗。 应使用高度准确的测定法评估内分泌学数据，并根据适当的参考值进行评估。肾上腺皮质类固醇激素的水平可能因所使用的方法而异。因此，应使用有机溶剂萃取或LC-MS / MS的免疫测定。用于监测糖皮质激素治疗的合适生化标志物之一是血清17-OHP水平（ 7 ， 10 ， 11 ， 121 ， 122 ）。可以测量血清AD和睾丸激素水平以监测青春期前男性和女性以及青春期女性（ 7 ， 10，11 ， 12 ， 123 ）的治疗。 然而，日本的医疗保险不包括AD测量，性别，年龄和睾丸激素的标准参考范围尚未确定。当LC-MS / MS变得广泛可用时，血清21-DOF和11-含氧雄激素等中间代谢物是有希望的候选者作为治疗状态的指标（ 11 ， 124 ）。 血浆 ACTH 具有强大的昼夜节律，对治疗监测没有用。血清 17-OHP 也表现出昼夜节律和每日变化。最好在清晨服用糖皮质激素（10，11，12，121）之前持续测量血清17-OHP。服用早晨剂量前血清17-OHP水平的目标范围在儿童期和成年期均为4-12 ng / mL（12，122），青春期<5.9ng / mL（82）。 然而，这些目标范围并非来自调查辅助学数据的研究。17-OHP 正常化提示糖皮质激素过度治疗。尿类固醇谱是治疗状态的有用指标（11，125）。特别是，已经提出测量17-OHP的尿液代谢物Pregnanitriol（PT）用于治疗监测（7，10，126，127，128）。在不包括新生儿和青春期患者的21-OHD日本儿童中，尿PT的最佳范围为1.2-2.1 mg / m 2基于辅助数据（127，128）的第一天早上样品中的/d和2.2-3.3 mg / gCr。 测量第一次早晨尿液PT值对于监测21-OHD生化更实用和有用，因为第一天早上PT在服用糖皮质激素的早晨剂量之前与17-OHP相关（129）。除PT外，总雄激素和AD代谢物也可用作治疗状态的指标（130）。然而，在日本，在清晨服药之前进行血液采样是很困难的。在控制不佳的患者中，在给予糖皮质激素和尿PT之前，可以测量血清17-OHP水平。大多数内分泌数据是短期指标，在取样时和不同取样条件下可能有所不同。因此，应综合考虑反复测量的总内分泌数据来调整药物的剂量。 盐皮质激素治疗的指标包括血压和血清电解质和血浆肾素水平。因为过量的FC会增加收缩压，即使在婴儿期（ 130，131 ， 132 ， 133 ），建议定期测量血压。考虑年龄特异性参考范围监测血浆肾素水平。血浆肾素并不总是新生儿和婴儿的可靠指标，因为它显示出生理上高的肾素活性或浓度。低血浆肾素水平提示FC或NaCl过量（ 114 ）。血浆肾素水平不应被抑制，但应该在上限附近或轻度高（ 112 ， 134 ）。在134名服用FC药物的婴儿中，有10名观察到高血压和下肢水肿，其中7名婴儿的FC剂量为0.025-0.05mg / d（ 135 ）。一些病例需要在新生儿和婴儿早期给予FC，因为肾小管中钠的重吸收不成熟，随后减少了FC剂量（ 11 ）。因此，对FC的敏感性可能因人而异，并随着年龄的增长而变化。因此，即使在儿童早期之后，也有必要反复评估FC剂量。 据报道，TART的患病率在10岁后增加，18岁以下为20%-30%（ 136 ， 137 ， 138 ）。对于 10 岁及以上的儿童，应考虑每 1-2 年进行一次睾丸超声检查进行 TART 定期筛查 （ 11 ）。

5. 经典型成年患者的治疗和监测

建议

1. 经典 21-OHD 患者根据其个体糖皮质激素缺乏状态接受维持治疗。我们建议，从肥胖和胰岛素抵抗的角度来看，HC或泼尼松龙作为糖皮质激素替代疗法优于地塞米松。2 （●●○） 2.我们建议定期监测，如物理和内分泌检查，当糖皮质激素单独或与盐皮质激素联合使用时。1（●●○） 3. 应避免糖皮质激素过度治疗（医源性库欣综合征），因为过度治疗（尤其是地塞米松）会导致骨密度降低、肥胖、胰岛素抵抗增加和 QOL 受损。1 （●●○） 4.我们建议清晨服用糖皮质激素前血清17-OHP水平是治疗监测的有用标志物。2 （●○○） 5.我们建议低胎盘移植的糖皮质激素制剂用于希望怀孕的成年女性的维持治疗。1（●○○） 6. 我们建议有计划、有系统的从儿科保健服务过渡到成人保健服务的药物。1（共识）

证据

成人经典 21-OHD 患者的治疗目标是预防肾上腺皮质功能不全和控制肾上腺高雄激素血症。由于没有关于21-OHD患者替代方案的循证数据，因此有必要确定每位患者的糖皮质激素和盐皮质激素补充剂的剂量。在儿童时期，选择HC是因为生长受损的风险，而在成年期，泼尼松龙和地塞米松是控制肾上腺高雄激素血症（ 表 2 ) (11， 139）.。

表 2.

成人21-羟化酶缺乏症患者的维持治疗 （11） 在英国，针对英国21-OHD成人的先天性肾上腺皮质增生成人研究执行委员会（CaHASE）中，地塞米松比HC和泼尼松龙更能减少肾上腺雄激素和ACTH，但增加了胰岛素抵抗（ 140 ）。此外，QOL的恶化与肥胖、胰岛素抵抗以及泼尼松龙或地塞米松的使用有关。在19项研究的荟萃分析中，地塞米松比HC和泼尼松龙更大程度地抑制肾上腺雄激素的产生;服用地塞米松的患者的BMI和骨密度显着降低（ 87 ）。与泼尼松或HC治疗的受试者相比，用地塞米松治疗的受试者的HC等效剂量显着更高。相比之下，HC组和泼尼松龙组在肾上腺雄激素产生，BMI或骨矿物质密度方面没有差异。在先前的研究中，60名HC控制良好的成年人的代谢变化后来改为地塞米松（地塞米松治疗期11.5±4.9年），腰围/身高比（代谢综合征的指标）和HOMA-IR（胰岛素抵抗的指标）显着升高，但代谢综合征和高血压的频率在变化前后没有差异（ 141 ).迄今为止，尚未有关于接受HC、泼尼松龙或地塞米松治疗的经典患者长期病程的随机对照试验（ 11 ）。然而，据报道，地塞米松具有不良的代谢和 QOL 作用，因此推荐将 HC 或泼尼松龙作为一线糖皮质激素替代治疗。如果使用地塞米松，应以较低的剂量开始。 已经评估了糖皮质激素过度治疗的症状或体征（库欣综合征的临床特征），例如皮肤变薄，月相，中心性肥胖，骨质疏松症，胰岛素抵抗，葡萄糖耐量受损和肾上腺高雄激素血症，包括多毛症，闭经和不孕症，以优化治疗（ 142 ）。特别地，应该注意的是，17-OHP的完全正常化表明糖皮质激素过度治疗（ 11 ）。高血压是医源性库欣综合征的重要表型（ 143 ）。因此，定期监测血压至关重要。过量的肾上腺雄激素导致成年女性月经不调，并通过成年男性的促性腺激素抑制损害精子发生，这两者都可能导致不孕。还应定期监测月经史和精液分析。 最近，已经研究和开发了糖皮质激素的新递送技术：HC的两相释放口服片剂和HC的连续皮下输注泵治疗，用于更多的生理替代，此外还有选择性促肾上腺皮质激素释放激素1型受体拮抗剂和黑皮质素2型受体拮抗剂以控制肾上腺雄激素超负荷（ 144 ）。 如果患有经典 21-OHD 的成年女性希望受孕，应抑制肾上腺源性黄体酮（目标<0.6 ng/mL）。地塞米松在怀孕期间是禁忌的，因为它不会在胎盘中代谢并通过胎儿。因此，在怀孕期间给予HC，泼尼松龙或两者，分次2-3。相反，对于患有经典21-OHD的成年男性发生TART，需要加强糖皮质激素治疗（如地塞米松，每天两次）以抑制ACTH并减少TART（ 144 ）。 尚未报道成年期经典21-OHD的最佳FC剂量。盐皮质激素替代治疗的需求随着年龄的增长而降低。对于经典 21-OHD 的非高血压成人，需要继续进行 FC 治疗。然而，在过渡期护理期间应重新评估是否需要盐皮质激素替代治疗（ 11 ）。 21-OHD是从儿科到成人医疗保健过渡医学的目标疾病。有必要根据病理状况的年龄相关变化，个体患者的并发症以及身心成熟提供适当的医疗护理。此外，应考虑将医疗管理中的决策者从照护者适当地转移到患者本人。因此，建议考虑将计划过渡药物用于成人医疗保健（ 145 ）。在过渡到成人医疗保健之后，有许多生活事件，例如上大学，找到工作，找到伴侣以及抚养孩子。特别是，当希望受孕时，建议提供关于下一代21-OHD复发风险的适当遗传咨询，这可能是患者焦虑的来源，以及日本的新生儿质量筛查系统。

6. 维持治疗期间的压力剂量

建议

1.我们建议在体力负荷大的情况下，如发热性疾病（>38.5°C）、胃肠炎、全身麻醉手术、重大创伤等，增加21-OHD患者的糖皮质激素用量。1 （●●○） 2.我们建议21-OHD患者始终佩戴或携带表明肾上腺皮质功能不全的医疗身份证。1 （●○○） 3.我们建议，在精神和情绪压力，轻微疾病或轻度运动的情况下，21-OHD患者并不总是需要增加糖皮质激素的剂量。2 （●○○） 4.我们建议开具糖皮质激素自注射试剂盒，以备不时之需，并向21-OHD患者或其父母（或监护人）提供自我注射说明。2 （●○○）

证据

21-OHD 患者不能在躯体应激反应中产生足够的皮质醇，并且有肾上腺危象的风险。肾上腺危象更常见于 10 岁以下的患者，尤其是 1 岁以下的患者。胃肠炎是一种常见的诱发因素（ 146 ， 147 ）。因此，有必要在实质性身体压力的情况下暂时增加糖皮质激素的剂量，例如发热性疾病，胃肠炎，全身麻醉下的手术或重大创伤。由于肾上腺危象，躯体应激期间糖皮质激素剂量不足，导致死亡风险高，需要充分增加糖皮质激素以匹配应激的严重程度（ 148 ）。当施用应激剂量的HC时，FC给药是不必要的，因为丰富的HC可以发挥盐皮质激素活性。当躯体压力消退时，患者应立即恢复维持治疗。由于低血糖和电解质失衡的风险，年幼的儿童应避免长期饥饿，并根据需要静脉注射葡萄糖和钠（ 147 ， 149 ， 150 ）。患者应经常佩戴或携带表明肾上腺皮质功能不全的医疗身份证，以接受及时和适当的肾上腺危象治疗。医生必须考虑开具糖皮质激素（氢化可的松琥珀酸钠）试剂盒，该试剂盒自2020年以来一直由日本的医疗保险承保，并为患者及其父母提供紧急使用该试剂盒的指导。重要的是要指导患者及其父母上述病假规则和HC定期和反复自我注射（ 151 ）。 据报道，增加糖皮质激素的剂量用于轻度运动和心理压力（例如，焦虑和入学考试）并不总是必要的（ 152 ， 153 ）。然而，一些报告建议，对于剧烈运动，如马拉松或铁人三项，应增加糖皮质激素的剂量（ 154 ）。我们应该评估身体压力的程度和在每种情况下增加糖皮质激素剂量的必要性。 关于应增加糖皮质激素剂量的物理应激类型、实际剂量和给药途径，目前存在争议。更新后的指南遵循2014年版指南，并举例说明了身体压力的类型和推荐的HC剂量（ 表 3 ).由于建议的情况和剂量是根据经验设定的，因此应针对每位患者单独调整剂量。有必要对体力活动期间的压力剂量进行大规模的临床研究。

表 3.

应力剂量

7. 非经典形式的儿科患者的治疗

Recommendations

1. We suggest that maintenance therapy in non-classic 21-OHD be initiated when the symptoms of adrenal hyperandrogenism, such as increase in growth velocity, advancement of bone age, virilization of female external genitalia, and irregular menstruation, are present. 2 (●○○) 2. 对于无症状的非典型 21-OHD 患者，我们建议不要进行维持治疗。1 （●○○） 3.我们建议在糖皮质激素维持治疗期间或皮质醇水平低于临界线（15-18 mg / dL）的非经典21-OHD给予糖皮质激素的压力剂量，在以下情况下：发热性疾病（38.5°C），可能脱水的胃肠炎，全身麻醉下的手术和重大创伤。1 （●○○）

证据

在非经典21-OHD患者中，有内分泌学异常，但没有任何糖皮质激素或盐皮质激素缺乏的症状或体征，有必要定期评估体格检查，身高，体重和骨龄，以确定糖皮质激素或盐皮质激素替代治疗的适应症（ 7 ， 11 ， 68 ).没有大型研究显示亚临床非经典形式的治疗益处;因此，我们不建议处理类似于经典形式的非经典形式。对于儿童，当身高增长和骨龄加快时，当成年女性出现肾上腺高雄激素血症症状（如男性化）时，应开始维持治疗（ 155 ）。在日本，非经典21-OHD在日本儿童期诊断时发病时的年龄在2至8岁之间，其表现为女性骨龄升高或外生殖器男性化（ 68 ）。在日本，没有关于非经典形式的青春期早产、多毛症、痤疮或儿童期月经不调的报道。在开始糖皮质激素替代治疗后，在物理压力下有一些肾上腺危象的病例，这表明在维持治疗期间压力剂量的重要性（ 68 ， 156 ）。在经典和非经典形式中，有必要确定每种情况的适当剂量，以便高度生长和骨龄的进展与参考年龄和性别的进展相当。

8. 非典型形式的成年患者的治疗

建议

1.我们建议，对于儿童期接受糖皮质激素治疗的非典型21-OHD患者，当达到成人身高或症状消失时，应考虑停药。2 （●○○） 2. 我们建议对非典型 21-OHD 伴有多毛症的成年女性进行糖皮质激素治疗*1或高雄激素血症引起的不孕症*2.2 （●○○） 3. 我们建议非经典21-OHD成人女性的低胎盘移植糖皮质激素制剂*3.1 （●○○） 4.我们建议不要在不希望怀孕的非典型21-OHD的非妊娠和无症状成年女性中使用糖皮质激素治疗。1 （●●○） 5. 我们建议不要对非经典21-OHD男性使用糖皮质激素治疗。2 （●○○） 6.我们建议在糖皮质激素维持治疗期间对非典型21-OHD患者或ACTH刺激试验后血清皮质醇水平低于临界范围（15-18 mg / dL）的患者给予应激剂量的糖皮质激素：发热性疾病（>38.5°C），胃肠炎伴可能脱水，全身麻醉下的手术， 严重创伤或分娩。1 （●○○） *1：在有家族史的多毛症高风险病例中，我们应该检查17-OHP以筛查非经典的21-OHD。 *2：建议对绝经前成年女性进行治疗，这些女性认为多毛症在美容上很重要。然而，对于轻度病例或无内分泌异常的病例，尚未提出治疗建议。 *3：怀孕期间给予的糖皮质激素的类型和剂量与经典形式相似。然而，考虑到糖皮质激素相关并发症的可能性，应考虑所需的最小量。

证据

虽然几乎没有证据表明非经典 21-OHD 在成年期可治疗，但应单独考虑糖皮质激素治疗的继续、开始或停止。在儿童期接受糖皮质激素治疗的患者中，当达到成人身高或肾上腺皮质功能不全的症状或体征不再明显时，可以考虑在青春期停止治疗（ 11 ）。糖皮质激素治疗通常不需要非经典形式的成年男性，没有TART或生育能力受损。 对于患有非典型 21-OHD 且多毛症、不孕症或雄激素过量导致流产的成年女性，糖皮质激素治疗是必要的。虽然非典型21-OHD女性的自发妊娠率没有降低，但在10%-30%的育龄女性中观察到不孕症（主要是由于无排卵），糖皮质激素治疗提高了生育率（ 155 ， 157 ）。Eyal等人（ 158 ）回顾性分析了75名希望受孕的非经典21-OHD患者。患者的怀孕率和正常出生率与一般人群相似。糖皮质激素治疗没有改善流产率。然而，从糖皮质激素给药开始到受孕的时间段明显短于从受孕试验到开始糖皮质激素给药的时间段。因此，对于无自发妊娠和明显或亚临床排卵障碍的非典型 21-OHD 多毛症成年女性，应考虑糖皮质激素治疗。 虽然没有高质量的证据，但我们建议对出现不孕症或高雄激素症状的非经典21-OHD成年女性进行糖皮质激素治疗。患有非典型 21-OHD 且有不孕症且有流产史的成年女性应使用不穿过胎盘的糖皮质激素。怀孕期间的替代治疗应根据经典形式进行。在进行重大外科手术、创伤或分娩的情况下，对于 ACTH 刺激的血清皮质醇水平低于临界范围 （15–18 mg/dL） 的患者，应给予应激剂量的糖皮质激素。对于患有非经典21-OHD的成年女性，可能有心理和精神问题（焦虑评分升高或主观感觉健康状况不佳），需要充分的心理诊断和支持（ 159 ）。 原则上，糖皮质激素不应施用于非妊娠和无症状的成年女性（ 160 ）。糖皮质激素用于有症状的非典型21-OHD可改善症状，但由于担心糖皮质激素相关并发症（例如，肾上腺危象，心血管事件，代谢紊乱和骨质疏松症）（应使用最小剂量 133 ， 161 ）。然而，由于一些药物相关并发症与非经典形式的合并症相似，因此应谨慎解释。

9. 产前诊断和治疗

建议

1. 产前诊断和治疗尚未确定。1 （●○○） 2. 我们建议产前诊断和治疗在经过遗传咨询和机构伦理委员会批准后，在有专家的机构进行。1 （●○○） 3. 我们建议产前诊断和治疗不应在没有长期随访制度的机构进行，以确保临床研究的安全性或伦理认可。2 （●○○）

证据

母亲给予地塞米松已被证明可以抑制21-OHD胎儿通过胎盘产生过量的肾上腺雄激素（ 162 ， 163 ， 164 ）。产前治疗的目的是减少受影响女性外生殖器的男性化，避免手术，减轻患者及其家属的社会和心理负担（ 。然而，地塞米松给药的最佳剂量和持续时间尚未确定（ 162 ， 165 ）。此外，产前治疗不能完全治愈疾病，需要定期随访和终身治疗，并不能消除肾上腺危象的风险。 在一项关于21-OHD产前诊断和治疗的荟萃分析中，检查了四项研究中的323例妊娠的治疗效果以及胎儿和母亲的副作用 。结果，它对控制女性外生殖器的男性化是有效的，除了母亲的水肿和皮肤条纹显着增加外，对胎儿和母亲没有副作用。然而，关于这一主题的有限文献和证据需要进一步调查。 21-OHD女性胎儿外生殖器的男性化发生在受孕后6周。产前治疗必须在注意到怀孕时尽早开始，最迟在外生殖器完全形成8周时开始（ 166 ）。然而，使用正常绒毛穿刺的基因诊断不能在大约10周之前进行。在所有有风险的妊娠中，必须向母亲施用地塞米松，尽管只有受影响的女性需要治疗。因此，只有八分之一的怀孕需要治疗。地塞米松将在八个不需要治疗的怀孕中有七个施用。为了更早地确定胎儿性别并缩短男性地塞米松治疗，有报道称应用了在妊娠6周（ 167，168，169 ）从母体血液中测定胎儿SRY基因的方法，并在8周前对母体血液中胎儿无细胞DNA进行CYP21A2遗传分析（ 170 ， 171 ).关于产前治疗婴儿的发育、心理预后和对晚期脑功能的影响，结果不一致（ 172，173 ， 174 ， 175 ， 176 ）。此外，关于肥胖，血脂异常，高血压，心血管疾病和其他风险的长期影响，还有许多不清楚的观点（ 177 ）。缺乏大量病例和长期随访的安全性信息，不仅包括产前治疗的受累女性，还包括暴露于不必要的地塞米松的胎儿。此外，有报道称，接受地塞米松治疗的母亲体重增加、水肿和库欣氏征，需要对母亲并发症进行管理（ 102 ）。在这种情况下，21-OHD的产前诊断和治疗被认为是具有许多需要考虑的伦理问题的治疗方法（ 8 ， 109 ）。 在最近的出版物中，例如德国儿科内分泌和糖尿病学会和美国内分泌学会的指南，预防不必要的母体和胎儿地塞米松暴露以及避免可能的缺点优先于父母和患者因外生殖器男性化而造成的精神负担。因此，长期随访的研究只能在允许这种治疗的国家，在能够处理这些病例的成熟设施中进行，并且在获得机构伦理委员会的批准和父母的知情同意之后（ 11 ， 178 ， 179 ）。

10. 手术治疗

建议

1.我们建议通过与多学科团队的共同决策，评估每个病例的优缺点。1（共识） 2.我们建议在术中和术后期间增加剂量给予糖皮质激素。1 （●●○） 3.我们建议对有美容问题和肿大的女性进行成形术。建议将神经血管束保留手术作为标准手术。1 （●○○） 4.我们建议对泌尿生殖器窦没有可见阴道口的女性进行阴道成形术，并且应该将来有关于月经血液排出或困难的问题。2 （●○○）

证据

女性生殖器手术的目标是（ 1 ）确保性别匹配的生殖器外观，（ 2 ）保持成年期的性功能和生殖功能，以及（ 3 ）尽量减少与手术相关的性或排尿功能的并发症。没有关于手术时间（早期与晚期）或手术方式（一期与两期）的随机对照试验。事实上，文献仅限于病例系列或术前和术后比较，长期结果在术前男性化程度、手术方法细节和内分泌控制方面未知。

10-1. 手术时间 

在日本，通常从6个月大（当替代疗法稳定时）到性别标签发展之前（1岁6个月到2岁）进行手术。成形术和阴道成形术在大多数情况下同时进行;然而，在特定病例中，阴道成形术可能会延迟到青春期。在欧洲和美国，手术是提前进行，在2岁之前还是更晚，当患者能够选择时，这是有争议的（   180   ），因为自2006年DSD的共识声明发表以来，患者参与一直被考虑用于治疗的决策过程。早期手术一直受到批评，因为缺乏关于早期手术对性别认同的影响，感觉丧失的可能性以及阴道重建频率高的证据。相比之下，没有证据表明晚期手术，其中儿童在男性化的外生殖器中度过童年，有更好的结果（   181   ）。生殖器成形术的最终目标是患者对维持泌尿生殖功能和身体形象的满意度。在接受生殖器整形术的患者中，父母和个人都对自己的外表感到满意，并鼓励在2岁之前进行早期手术（   182   ，   183   ）。

10-2. 围手术期糖皮质激素替代治疗

在21-OHD中，皮质醇在身体压力下没有充分分泌，并且可能发生肾上腺危象。侵入性手术被认为是一种身体压力，会增加肾上腺危象发生的风险。事实上，在切口或全身麻醉手术的围手术期，健康成年人的血清皮质醇浓度峰值增加到平均18.9μg/ dL（184）。因此，在21-OHD患者中，围手术期可能需要短暂增加糖皮质激素的剂量，这也是英国 - 爱尔兰麻醉师协会（185）和内分泌学会指南（11）推荐的。由于多种诱发或诱发因素，包括全身麻醉引起的皮质醇清除率降低（186），手术和麻醉类型的差异以及应激反应的个体差异，尚未确定可以完全预防肾上腺危象的足够糖皮质激素剂量。一般来说，在大手术时，HC 50毫克/米   2（成人为100mg）在麻醉诱导时作为推注给药，然后连续50-100mg / m2/d（成人为200 mg / d），并根据手术浸润程度调整剂量（183，185）。治疗维持在50-100mg/m2手术后/天（成人为200毫克/日）。一旦患者可以口服HC，糖皮质激素剂量逐渐减少并返回维持治疗。患有21-OHD的女性生殖器手术通常被视为大手术。见“6.维持治疗期间的压力剂量“，详见。

10-3.成形术

1）

1970年之前进行的截肢手术（切除术）是基于对性功能不需要的误解。随着的功能，解剖学和发育已经阐明，现代成形术的标准程序是保存神经血管束并移除扩大的海绵体（187）。在方法和程序方面存在差异。内分泌学会的指南建议，对于小于2厘米的轻度肥大患者，成形术应推迟，而对于中度至高度肥大的患者，只要由经验丰富的外科团队进行，就应考虑进行成形术（11），因为在2000年代，据报道，在2000年代，在儿童时期接受截肢或旧成形术的成年女性改变了他们对和性高潮的看法。控制。

2）术后并发症 

现代成形术短期术后并发症很少（   181   ）。已有感染或出血、阴唇融合、瘢痕形成和萎缩的报道（   188   ）。虽然缺乏对性功能的长期评估，但许多接受手术的患者性活跃，并对手术结果感到满意（   133   ，   188   ）。有可变的报告比较感知与对照，范围从较少和轻度术后感觉迟钝到更频繁和更严重（   133   ，   189   ）。然而，知觉很难评估。目前尚不清楚损害感知如何影响性满意度。

10-4. 阴道成形术

1）

阴道以低汇合处与尿道连接时，皮瓣阴道成形术被广泛进行（   190   ，   191   ，   192   ）。当阴道以高汇合处加入尿道并且泌尿生殖器窦长时，使用全泌尿生殖器动员（TUM），部分泌尿生殖器动员（PUM），拉通阴道成形术和矢状前经直肠入路（ASTRA）技术（   190   ，   191   ，   192   ）。

2）术后并发症

出血，皮瓣坏死，伤口感染和下肢神经麻痹已有报道，发生率为1.2%-12.2%（   190   ，   191   ，   192   ）。已有长期并发症的报道，包括尿路感染、下尿路功能障碍、阴道狭窄和性功能下降。据报道，尿路感染为0%-8.5%（   190   ，   191   ，   193   ），但尿路感染的发生率与未经手术的21-OHD患者没有差异（   193   ），这表明患有21-OHD的成年女性更容易发生尿路感染。术后日间尿失禁在大约30%的下尿路功能障碍患者中观察到（   194   ）。日间尿失禁的风险因手术类型而异。阴道狭窄见于 6%-57%，再手术率为 3%-36%（   190、191   、   195   、   196   、   197   、   198   、   199   、   200、201   、   202   、   203   、   204   ）。根据手术的狭窄率尚不清楚。85%病例的残余泌尿生殖器窦和15%病例的阴道口狭窄提示早期手术不充分（   205   ）。残余泌尿生殖窦和阴道口狭窄的再手术成功（   205   ）。然而，根据手术类型的长期结果尚不清楚。

3）术后性功能及传递 

关于术后性功能，性唤起良好，80%的患者经历有规律的，、性刺激、性高潮达到不减（   206   ，   207   ）。在一项关于21-OHD患者299例妊娠的报告中，剖宫产的调整比值比为2.10（95%置信区间，1.44至3.07），表明即使在阴道成形术后，妊娠过程和分娩也良好（   208   ）。由于本研究没有收集有关经典和非经典形式的信息，因此需要进一步研究每种形式的预后的具体理解。

11. 性别认同

建议

1. 在46，XX例经典21-OHD病例中，我们建议在出生时将性别指定为女性。1（共识） 2. 在46，XX例经典的21-OHD病例中，我们建议由多学科团队提供有关性别认同的持续社会心理支持和教育。1（共识）

证据

据报道，46，XX名出生时将21-OHD指定为女性的患者中的大多数具有女性性别认同，并且没有记录性别认同与外生殖器男性化评分之间的相关性（ 209，210 ， 211 ， 212 ）。在被指定为成年女性的46，XX患者中约有5%患有性别焦虑症，并且患病率显着高于一般人群（ 209 ， 212 ）。相比之下，超过10%的46，XX患者在出生时被指定为男性患有性别焦虑症（ 209 ， 213 ）。性取向不是异性恋的46，XX成年女性与21-OHD的比例约为20%，高于一般人群（ 214 ， 215 ）。男性性别角色行为经常被观察到（ 211 ， 216 ），但男性性别角色的程度与男性性别认同度之间没有显着的相关性（ 210 ）。此外，女性的生育能力是可以预期的，因为46，XX例21-OHD病例的性腺是卵巢，内生殖器包括子宫。鉴于这些事实，我们建议建议46，XX患有21-OHD的患者进行女性分配是有效的，尽管对于46，XX例具有显着外生殖器男性化的21-OHD病例仍有一些需要讨论的问题（ 217 ）。 21-OHD中性别问题的研究结果基于临床研究，该研究调查了胎儿期间雄激素过量的影响。产后雄激素暴露对性别认同的影响尚未得到研究（ 218 ）。因此，关于产后高雄激素血症对性别认同的影响，对于患有21-OHD的成年女性，没有最佳剂量的糖皮质激素或生物标志物进行适当治疗。此外，应该指出的是，性别认同不仅可能受到经典形式的影响，还可能受到非经典形式的影响（ 215 ）。对于46，XX名21-OHD男性患者，需要定制和仔细的支持。 医生应该知道，21-OHD与46，XX是DSD。必须建立一个由多学科团队为这些患者提供的健康支持系统，即使在成年期也是如此（ 11 ）。此外，还有各种评估性别认同的方法，将来可以改进（ 212 ）。心理问题在21-OHD中比其他慢性儿童疾病更常见（ 216 ）。总而言之，需要对性别问题一生进行全面和持续的支助性护理，包括过渡性护理。