跳出窠臼更利肝：《水飞蓟素治疗中毒性肝病国际共识建议》解读

“创新有时需要离开常走的大道，潜入森林，你就肯定会发现前所未见的东西。”

——亚历山大·贝尔

（电话之父，美国发明家、企业家）

从病毒性肝炎到酒精肝、非酒精性脂肪性肝病，到药物性肝损伤等，这些不同类型的慢性肝病在危害我国人民身心健康的同时，也“造就”了我国肝病医生诊、治、防肝病的一身本领：病因治疗、对症治疗、保肝治疗……使得千千万万肝病患者减轻了病痛。

在此基础上，肝病医生们继续思考、探索，寻求肝病治疗的更优解。有如5月13日在美国胃肠病协会（AGA）旗下期刊Gastro Hep Advances上在线发表的《水飞蓟素治疗中毒性肝病的国际共识建议》[1]。共识由13位国内外肝病和消化病学专家反复讨论后达成。在这里，原本病因各异的不同慢性肝病类型，因其具有共同的病理生理机制（部分）而成为同一类肝病的不同临床表型，并且可从同一种药理机制的治疗中获益。本文介绍共识中的主要内容，帮助大家认识这个中毒性肝病的全新一面。

跳出窠臼的新概念：广义中毒性肝病

传统观念里，“中毒性肝病”和各种“有毒的”外源性物质有关，例如酒精、药物、化学物质等[2-4]。但这个概念与其说是指向疾病实体的临床诊断，不如说是肝损害机制的反映。目前已经了解到，除了外源性毒素及其代谢产物，还有多种内源性物质如脂肪、胆汁酸、细胞因子等及其代谢产物也具备“toxic/toxicity”，可使肝细胞的结构和功能发生变化，引起肝损伤[5,6]。而随着研究的深入，现已发现，这些外源性和内源性毒素的毒性作用有着共同的关键机制，即氧化应激（OS），活性氧（ROS）的积累导致肝脏结构和功能损伤[7]。

专家组认为，鉴于不同物质导致的肝脏毒性均有OS这样一条共同通路，因此可以将药物性肝损伤（DILI）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、酒精性肝病（ALD）等共同归入“中毒性肝病”（图1）。换句话说，DILI、NAFLD/MAFLD、ALD等可视为中毒性肝病的不同临床表型。这与肿瘤精准医疗中的“篮子试验”异曲同工（即纳入具有共同分子改变或预测风险因素的多种疾病，评估相应靶向治疗的研究）。

图1 中毒性肝病定义和范畴

DILI：药物性肝损伤；HILI：中草药相关肝损伤；NAFLD：非酒精性脂肪性肝病；MAFLD：代谢相关脂肪性肝病；NASH：非酒精性脂肪性肝炎；TASH：毒素相关的脂肪性肝炎；TAFLD：毒素相关的脂肪性肝病；ALD：酒精性肝病；ROS：活性氧；GSH：谷胱甘肽；ER：内质网；BA：胆汁酸

中毒性肝病疾病谱的共识表述：

专家小组审查了目前的证据，认为各种内源性或外源性毒性物质造成的广泛肝脏损害，导致DILI、NAFLD/MAFLD和ALD的发生。鉴于这些疾病具有“由内源性或外源性肝毒性物质驱动的”共同机制，专家小组对将上述疾病纳入“中毒性肝病”这个统一实体的合理性达成了共识。

氧化应激是驱动疾病进展的肝损伤

早期关键事件之一

氧化应激是驱动疾病进展的肝损伤早期关键事件之一[8]。无论是哪种伤害性刺激导致了肝脏损伤，都会发生细胞死亡。受损细胞在释放内容物的同时，产生过量的活性氧，继而引起脂质过氧化和组织损伤。星状细胞活化并释放趋化因子，激活肝Kupffer细胞，诱导其迁移到损伤部位并发挥作用。激活的Kupffer细胞和星状细胞都可以释放多种促炎症和促纤维化介质，引发炎症和肝纤维化，并且导致更多免疫细胞浸润，进一步增强组织氧化应激和随后的纤维化[8-11]。

图2 肝损伤时导致肝脏炎症和纤维化进展的细胞和分子事件[8]

中毒性肝病疾病谱的共同病理生理机制：

氧化应激

共识中，专家小组基于发病机制中均存在氧化应激这一共同点，筛选出可归属为中毒性肝病的疾病，并归纳总结了这些疾病的特征、流行病学、临床表现及诊断要点。感兴趣的读者可点击文末链接，下载原文做进一步了解。

病理生理机制 上下滑动查看

NAFLD/MAFLD与NASH

NAFLD/MAFLD与NASH发病机制的多重打击假说认为，第一次核心打击是伴有肥胖和其他代谢综合征的外周胰岛素抵抗。第二次核心打击则可能是活性氧生成和抗氧化机制之间的失衡，导致脂质过氧化和线粒体功能障碍[12,13]。有观点认为，脂毒性肝病能更准确地描述NASH的病理生理学，即脂质环境和（或）细胞内脂质组成失调导致有害脂质蓄积，后者触发肝细胞内氧化应激、内质网应激等多个环节并激活了肝细胞内的炎症级联反应[14]。

DILI

DILI的发病机制复杂，尚未充分阐明，通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用，其过程包括药物及其代谢产物导致的“上游”事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的“下游”事件[15]。活性氧蓄积、内质网应激、三磷酸腺苷的耗竭和线粒体呼吸链的抑制均参与了DILI的发生[16]，并通过多种分子机制引起肝细胞损伤和死亡。

ALD

氧化应激是酒精性肝病的主要发病机制，在酒精性肝病的发生、发展中发挥重要作用。酒精可引起细胞内活性氧自由基和活性氮自由基介导的氧化应激，导致脂质过氧化、线粒体损伤和细胞死亡。抗氧化剂能缓解实验模型动物的肝损伤[17,18]。

关于氧化应激作用的共识陈述：

专家小组审查了现有证据，一致认为氧化应激OS是驱动中毒性肝病多种临床表型的共同病理生理机制。专家小组达成共识：在中毒性肝病的早期阶段，使用保肝药靶向发生在肝细胞中的氧化应激可能具有临床效果。

靶向共同病理生理机制，

治疗中毒性肝病的不同临床表型

当前，对于中毒性肝病范畴内的几种主要临床表型（DILI、NAFLD/MAFLD、ALD等）缺乏有效的特异性治疗手段。共识指出须使用靶向氧化应激的抗氧化剂保护肝脏，使其免受氧化应激、炎症和纤维化的影响——特别是在疾病早期的应用[1]。

关于治疗方法的共识陈述：

专家小组在审查了证据后，指出了早期进行抗氧化应激干预，以推迟中毒性肝病的发作或延缓其疾病进展的必要性。

专家小组评估了水飞蓟素的抗氧化性能及其在中毒性肝病中的潜在应用。水飞蓟素作为天然草药治疗各种肝胆疾病已有几个世纪的历史，其关键作用靶点为氧化应激：①水飞蓟素中的酚基可与肝代谢过程中生成的活性氧相互作用，形成稳定、无毒的化合物；②作为自由基清除剂，减少氧化应激，并调节肝功能酶；③抑制成纤维星状细胞的激活，限制肝巨噬细胞释放促炎介质[19,20]。各种临床前和体外研究已证实水飞蓟素是一种抗炎、抗纤维化、抗氧化剂和胰岛素抵抗调节剂[1]。

研究显示，水飞蓟宾能够增加慢性酒精性肝病小鼠体内淋巴细胞中超氧化物歧化酶的表达，从而起到抗氧化作用[21]。还有研究报道，水飞蓟素能降低活性氧和丙二醛等氧化物质的产生[22,23]。应用水飞蓟素治疗亚硝酸盐相关肝损害大鼠[24]，氧化应激显著减轻，细胞色素C氧化酶水平（线粒体活性标志物）增加，肝内促炎因子TNF-α和IL-1β水平下降，肝纤维化标志物MCP-1和TGF-β1表达减少，C反应蛋白水平下降，细胞凋亡减少（通过caspase-3活性和DNA断裂评估）。这说明水飞蓟素具有抗氧化、抗炎、抗纤维化和抗凋亡作用。

水飞蓟素在NAFLD/NASH、ALD、DILI人群中的获益也有充分的数据支持。如一项纳入64例NASH患者的随机对照试验发现，水飞蓟素治疗8周显著改善患者肝酶指标[25]。另外一项随机、双盲、安慰剂对照试验[26]共纳入99例活检证实的NASH患者，分别给予水飞蓟素或安慰剂治疗48周，发现水飞蓟素组患者包括肝脏病理以及肝硬度检测和多项血清学纤维化评分均取得显著改善，而且水飞蓟素组有更多患者NAS评分下降30%或以上（无统计学意义）。

此外，对5项应用水飞蓟素治疗ALD患者（共纳入600余例酒精性肝硬化患者）的临床研究的汇总分析显示[27]，经过均数为41个月的治疗，水飞蓟素治疗组患者的4年累积生存率显著高于安慰剂组。

总之，各种临床前和体外研究已证实水飞蓟素是一种抗炎、抗纤维化、抗氧化剂和胰岛素抵抗调节剂[1]。

因此，专家小组认为，在治疗中毒性肝病的临床应用中，除使用相应的药物和非药物干预外，建议尽早开始应用水飞蓟素，持续至少3~6个月或更长时间，并定期监测肝功能[1]。

关于水飞蓟素的共识陈述：

专家小组就水飞蓟素作为抗氧化剂早期用药及在密切监测下延长用药，单独应用或与其他药物联合应用，治疗中毒性肝病的安全性、耐受性和临床获益达成了一致意见。

结  论

在医学这样高速发展的动态学科领域，我们必须习惯面对不断涌现的新观点和新理论，本着患者利益最大化的宗旨，转换思路，突破藩篱，以求更好。广义中毒性肝病概念就是这样一种创新。它关注到了NAFLD/MAFLD、ALD、DILI等疾病间的内在相似之处，认识到氧化应激不仅是这些疾病的共同发病机制，还是重要的共同治疗靶点。未来或许还会有更多发病机制涉及氧化应激的肝病类型被纳入中毒性肝病范畴，它们均可通过抗氧化治疗取得临床获益。这将是对现有肝病认识的重要突破和补充。