针对EGFR-TKI耐药,国产PD-1/VEGF双抗来拯救

近两年PD-1在癌症治疗领域如火如荼地兴起，到目前为止，已经有4款国产PD-1降价进入医保。在让更多患者享受到PD-1实惠的同时，开发领域也在不断升级免疫治疗的实力。目前已经有多家药企将目光投向双抗领域，除主体PD-1/PD-L1靶点外，还增加了另一个靶点药物提升疗效，形成一药双靶的升级免疫疗效。

2022年10月20日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）网站公示，由康方生物完全独立自主研发的全球首创双特异性抗体新药依沃西（PD-1/VEGF双抗，AK112），拟被纳入突破性治疗品种名单，用于联合化疗治疗经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗耐药的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）。

什么是“双抗”

 我们熟悉的PD-1抑制剂一般都是“XX单抗”，当单克隆抗体结合PD-1，会使癌细胞暴露在免疫细胞下，这样我们自身的免疫系统就会主动“杀死”癌细胞了。但是我们人体系统太复杂，仅靠”单抗“支撑有些势单力薄，况且当患者PD-L1表达较少，那么PD-1抑制剂的疗效似乎就不太理想了。这时候“双抗”就登场了，从原来的单脚跳变成了双脚行走。它具有两种特异性抗原结合位点，可以同时针对两种靶点。免疫检查点型仍然免疫检查点以 PD-1/PD-L1 作为一个靶点，但另一个靶点则选择抗血管生成、抗肿瘤生长、调节肿瘤微环境等目标，或者干脆再找另一个免疫检查点。

关于依沃西（PD-1/VEGF 双抗，AK112）

AK112是康方生物自主研发，全球行业内首个进入III期临床研究的PD-1/VEGF双特异性抗体。AK112 利用免疫协同抗血管生成策略，利用抗PD-1激活自身免疫攻击癌细胞的同时，协同抗 VEGF 阻断 VEGF 的免疫抑制和刺激肿瘤血管生成作用并促进 T 细胞在肿瘤组织中的浸润，从而提高疗效。

早在今年8月31日，AK112一线治疗 PD-L1 表达阳性（TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）已经被CDE纳入突破性治疗程序。

在2022 ASCO会议披露的Ⅱ期临床数据结果，AK112治疗1/2线NSCLC的ORR达到42.9%,DCR达到92.9%，在PD-L1阳性亚组中，ORR达到56.3%，DCR达到100%。

除此之外还有其他双抗也取得了优异的成绩：

康方生物的PD-1/CTLA-4双抗AK104

2022年6月29日，国家药监局（NMPA）附条件批准康方生物自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体药物开坦尼（卡度尼利单抗注射液）上市，用于治疗复发或转移性宫颈癌（R/M CC）。这是国内获批上市的首款双抗药物，也是全球获批的首款PD-1/CTLA-4双抗。

康宁杰瑞的PD-1/CTLA-4双抗KN046

2020年9月3日，获美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤。 

2020年12月23日，康宁杰瑞宣布，公司自主研发的抗HER2双特异性抗体KN026与PD-L1/CTLA-4双特异性单域抗体KN046联合疗法获美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性或HER2低表达胃癌及胃食管连接部癌（GC/GEJ）。 

今年，CDE官网公示，康宁杰瑞重组人源化PD-L1/CTLA-4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液（KN046）获批临床，拟联合MAX-40279-01治疗晚期/转移性实体瘤。其中，MAX-40279-01为再极医药自研的1类新药。

信达生物和礼来共同研发的PD-1/PD-L1双抗IBI318

IBI318是由信达生物和礼来制药集团共同研发的PD-1/PD-L1双抗，在去年的ASCO年会上，信达生物制药公布了IBI318在治疗晚期恶性肿瘤的1a期临床试验中的表现。结果显示，IBI318有很好的耐受性，0.3mg到300mg的治疗组没有发现剂量限制性毒性（DLT）。其中11个患者出现发热和输液相关的反应(20.0%, G1/2)，在300mg治疗组有一个患者出现免疫相关性不良事件（G2关节炎）。在9个接受≥10mg用药量患者中，有3个患者具有部分响应。

默克PDL1/TGF-β双抗M7824

2018年6月初，默克在ASCO上公布了M7824用于非小细胞肺癌的临床实验数据，结果令人振奋。500mg 剂量治疗组PD-L1阳性患者（PD-L1不小于1%）ORR为22.6%，PD-L1高表达患者ORR为33.3%；1200mg剂量治疗组PD-L1阳性患者（PD-L1不小于1%）ORR达到了40.7%，PD-L1高表达患者中，ORR高达71.4%。这一表现显著优于PD-1抗体在同类患者中的治疗表现。

2018年12月，FDA授予M7824治疗胆管癌的孤儿药资格认定，获批基于同年10月ESMO大会上公布的M7824治疗胆管癌的最初数据：在接受铂类一线治疗后病情依然发展的亚洲患者中的临床活性。通过IRC评估，全部30名患者的客观缓解率（ORR）为20％，并且在PD-L1水平上观察到对治疗的响应，响应持续时间为8.3个月至13.9个月以上。2019年更新的数据显示30名患者的ORR为23％，中位PFS为2.6个月，中位OS为12.7个月。但是M7824单药治疗一线化疗失败或不耐受的晚期或转移性BTC患者的II期试验，结果显示，在超过9个月的随访后，独立审查委员会(IRC)根据RECIST v1.1标准判定客观缓解率为10.1% (95%CI, 5.9%-15.8%)。尽管有明显的获益，但该试验没有达到预先设定的阈值。虽然如此，但考虑到PD-L1单药免疫治疗BTC的ORR为5.8%左右，M7824作为二线治疗的单药临床活性仍然让人鼓舞。

关于奥希替尼耐药

自奥希替尼在国内上市以来，成为了许多肺癌晚期EGFR阳性患者的救命稻草。不仅延长了患者的生存时间，还提高了生存质量。作为三代EGFR靶向药，奥希替尼在患者群中的使用量逐渐增多，但数量的激增就意味着难逃耐药的宿命。针对三代EGFR抑制剂耐药后的治疗方案，成为医学界的热门话题。

END

声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。