关注|抗肿瘤药物临床试验数据管理的一般考虑

1 前言

抗肿瘤药物是当前全球新药研发的热点之一，目前我国抗肿瘤药物研发处于快速发展阶段，  2021 年中国新药注册临床试验进展年度报告显示，化学药与生物制品的抗肿瘤药物分别占试验总体的 39． 5% 和 45． 8% 。 抗肿瘤药物临床试验的一般特点，包括创新研究设计的普遍采用，联合应用的新药共同开发，不同经治患者的数据收集差异，第三方独立影像评估，及滚动模式的数据递交等，造成了数据管理复杂性增加 。 临床数据交换标准协会(  CDISC ) 建立的临床数据获取协调标准(  CDASH )  、 研究数据列表模型(  SDTM )  、 分析数据模型(  ADaM )  、 受控术语集(  CT ) 及治疗领域数据标准(  TA ) 等，在监管方与申办方共同推动下达成共识并得到广泛应用 。 规范地收集 、 整理 、 分析和呈现临床试验数据对于提高药物临床研发的效率和质量 、 缩短审评时间具有重要意义，且有利于药品全生命周期管理，促进研发或监管的信息互通或共享 。 近年来，国家药品监督管理局药品审评中心( CDE) 连续颁布和更新了多个数据管理和统计分析领域的技术指导原则，进一步缩小了国内与国际标准的差距，意味着国内临床试验数据管理行业发展迎来了新的机遇与挑战。根据试验开展过程，本文分别从复杂研究设计对病例报告表(CRF 的影响，遵循 CDASH 设计 CRF，科学制定数据核查计划，滚动递交与数据截断等角度进行探讨，供同行参考。 

2 复杂研究设计对CRF的影响

受到监管机构认可，适应性无缝设计、富集设计及主方案设计等复杂研究设计在抗肿瘤药物试验中应用越来越普遍，研究方案的试验流程图与访视计划表分别展示了试验所包括的多个研究分期( Phase) 、多个研究队列( Cohort) 、多个研究阶段( Epoch) 及多个访视( Visit) ，有些试验设计有后续研究阶段的转组治疗或盲法策略改变等，设 计 CＲF 时应仔细考虑试验所包含的复杂情况。

( 1) 抗肿瘤药物持续治疗至患者疾病进展、临床不再获益或达到剂量累积毒性，因此访视数量通常不固定。方案中受试者访视计划表应明确 Epoch /Visit 层级概念，所有的 Visit 均被包含在具体的 Epoch 内，每个 Epoch 应进行独立的阶段总结( 取代传统的对整个研究的总结) ，当某一 Epoch 完成阶段总结后，即展开下一个 Epoch 以及此研究阶段所包含的 Visit( Tab． 1) 。对每个 Epoch 分别总结，受试者终止治疗或退出研究的情况被清晰区分，最终统计分析时，可准确识别出伴发事件( 如终止所分配的治疗) 的发生数量。另外应制定统一规范命名访视名称，为提高数据清理的准确性，建议根据文献报道充分估计研究所需的访视数量，避免通用型访视名称的大量循环使用。

(2) 以事件发生时间指标作为主要终点的临床试验中，如无进展生存期( PFS) 、缓解持续时间( DOＲ) 、无病生存期( DFS) 等，建议将安全性访视与疗效评估访视分别独立设置。试验中，如果患者发生延迟给药( 如较长时间等待毒性反应恢复) 或连续性安全性检查超窗，那么安全性访视可重新调整计划表，但疗效评估访视应始终按初始计划表执行。 

( 3) 含队列扩展的早期探索研究，针对研究的不同阶段，通常采用独立的访视流程设计，应考虑不同场景下的触发条件与形式，并且预留可能发生方案变更的选项，如在方案规定的队列人群、剂量暴露水平、试验用药频率选项之外，建议添加“其 他”候选项以满足方案调整的需要。不同的研究队列可能采用的干预或观察访视频率各不相同，或不同的研究分期针对同一 CＲF 表单采集细节不尽相同，建议为每个研究队列/研究分期分别设计专用CＲF 表单。应避免复杂的动态页面激活控制，降低后期因临床研究方案变更而升级数据库的复杂性。从数据是否满足直接堆叠或转置堆叠角度考虑，建立一套严格的 CＲF 表单命名规则，如生命体征域( VS) 因采集设计差异大而改变数据结构时，可建立专用表单如生命体征监测命名为 vsm( 以域名开头，加上后缀字母简称总长度不超过 8 位) ，对于页面设计差异小且数据结构相同时，则表单名以vs2 命名( 以域名开头，后缀数字 n) 。 

( 4) 无缝设计中( 如探索性 I/II 期与确证性III 期合并为一个研究方案) 应谨慎对待 CＲF 表单跨多个研究分期共用的情况。探索性研究通常采用开放标签设计，会根据试验过程实际反馈而调整研究方案，在数据库反复升级、复杂动态激活控制与大量实时逻辑核查的情况下，数据库完整性将难以掌控，建议根据复杂程度，可考虑将不同研究分期分别独立建立数据库。 

( 5) 主方案设计中，篮式试验会纳入多种肿瘤患者，因此在肿瘤的诊断与分期、肿瘤鉴别测量与评估等 CＲF 设计时应考虑不同瘤种数据采集的要求，同时在研究进行中也可能增加新的瘤种，设计需留有可扩展的选项，减少 EDC 升级次数; 伞式试验中对某一肿瘤的各种驱动基因表达进行筛查，并根据驱动基因表达将患者分配入不同的层，接受不同的治疗方案，应考虑不同类型基因结果的采集需求，如采用中心实验室检测，注意将不同类型的生物样本采集信息区分明确，以便外部数据的一致性核查与数据整合。基因组学的数据收集与传输标准可参考 SDTM 实施指南的 PGx( v1． 0) 。 

3 遵循 CDASH 设计CRF

CＲF 设计的主要依据为研究方案与CDASH。CDASH 是 基 于 SDTM 指 导 CＲF设计的规范标准，包含概述、实施一般假设、最佳实践推荐、基础数据采集域的元数据表与实施指南等。遵循 CDASH 设计 CＲF 可提高数据采集的质量与效率，也为数据核查的标准化编程提供实施条件。 

( 1) 非针对初治人群的抗肿瘤临床试验，监管方通常关注既往抗肿瘤治疗史( 尤其是难治或复发的多线后治疗) ，应将这类表单升级为“特别的主题表单”。考虑目前越来越多联合治疗的临床实践，如化学治疗、免疫治疗、激素治疗、分子靶向治疗与放疗等序贯或联合使用，这种治疗方案应理解为一个整体，而不应拆分至各种 CＲF 表单中记录。设计合理的主题表单更利于数据采集与医学审核。

( 2) 两种或两种以上联合应用的新药共同开发增加了 CＲF 设计复杂性。如抗血管生成分子靶向药与PD-L1 联用时，试验药物的规格、给药途径与频率等不尽相同，且试验用药调整可能是针对单个或联合治疗方案，治疗方案调整包括单次剂量/用药频率调整、暂停/延迟用药或输注速率调整等。暴露域( EX) 或试验用药采集域( EC) 设计思路选择，应始终围绕着满足试验用药信息采集的准确性和完整性。同样的，不良事件( AE) 设计应针对多个治疗干预分别创建相应的变量来捕捉为每个干预所采取的措施及相关性判定。 

( 3) 采用 CDASH 推荐的“正异常标识 ( -- NＲIND) ”与“是否有临床意义( --CLSIG) ”两个字段替代传统的“临床评估”字段( 通常候选值有正常、异常无临床意义及异常有临床意义等) 。在试验实践中，部分肿瘤标志物仅需标识正异常，而无需判定临床意义; 也存在部分检查指标无法给出实际参考值，无需标识正异常，但需判定临床意义。

( 4) 采用 CDASH 受试者分布域的推荐，设计方案里程碑( MS) 与实施情况( DS) ，研究阶段总结 CＲF 的“受试者当时的状态( DSDECOD) ”应使用受控术语( CT) 设置候选值( 如参考术语列 表 PＲOTMLST、NCOMPLT ) 。 实 施 情 况( DS) 推荐采用多记录( logline) ，患者完成/未成筛选期、治疗期或随访期时应允许研究者记录所有其认为满足的候选术语，而非要求研究者主观判定后，记录唯一的主要退出原因。最终，由数统人员根据安全性、有效性和其他的重要性排序，标记一个主要退出原因与若干个次要退出原因。 

( 5) 按方案规定频率对受试者进行生存随访，参考受试者状态( SS) 表结构采集每次的随访日期及生存状态( 包括存活、死亡与失访三种状态) ，当获知状态为死亡时，参考死亡详情( DD)表结构采集受试者的死亡日期、主要/次要的死亡原因与获得死亡证明结果等，可满足统计精确衍生总生存期( OS) 指标删失情况，及监管方可能要求的死亡细节信息。 

4 科学制定数据核查计划

传统临床试验多为研究观察结束后，由数据管理人员完成数据清理与锁定后，再提交统计分析。抗肿瘤药物试验中，常见的期中分析决策与适应性样本量再估计对研究期间数据的清洁度与时效性提出了高要求，且肿瘤患者所产生的安全性与有效性数据量更为庞大。不满足时效的数据录入与清理，会导致期中分析条件达到却无法按计划开展，或数据质量不满足要求，导致错误的研究决策或样本量再估计。因此，科学制定研究期间数据核查计划非常关键，建议注明每一条核查逻辑的重要程度、执行顺序与频率等。试验数据库是由各个域模块组合而成，模块之间既独立又互相关联，各数据模块的核查清理具有一定的共性。抗肿瘤药物试验的重点模块包括肿瘤的诊断与分期、肿瘤治疗史、肿瘤鉴别测量与评估、实验室检查、试验用药采集、不良事件与特别关注的安全性信息、既往及伴随用药、受试者研究实施情况、进一步抗肿瘤治疗及独立影像评估数据等。 

( 1) 肿瘤的诊断与分期: 根据研究目的与目标适应症设计，基线时应准确采集入组前诊断结果( 部分肿瘤可能会增加采集初次诊断结果) 、疾病重要的预后因素、方案所确定的疗效分析协变量和亚组分析的分层变量。基线关键变量的支持性数据应完整，用以确认关键变量结果的准确。 

( 2) 肿瘤治疗史: 根据各肿瘤临床治疗指南，及研究目标人群的特定基础疾病、治疗线数、复发或难治性等决定既往抗肿瘤治疗采集的详细程度，包括所关注的治疗方案名称、治疗开始及结束日期、累积暴露量、疗效最佳反应、进展/复发日期及终止治疗的主要原因等，以充分证明入组患者的合格性。 

( 3) 肿瘤鉴别测量与评估: 同一编号 ID 的病灶在筛选期和治疗期等评估中，病灶类型、检查方法、病灶解剖学部位与细节描述应保持一致。不同评估周期内，病灶状态和径长测量值应符合所采用疗效评估标准的记录要求( 如病灶消失和无法测量时的记录要求) 。肿瘤研究常用的 ＲE- CIST、iＲECIST、Lugano 及 PCWG3 等 评 估 标准，对各种疗效反应评估方法均给出了明确的逻辑规则。基线评估、首次肿瘤缓解、确证肿瘤缓解与首次肿瘤进展为关键评估点，应重点核查。 

( 4) 实验室检查和不良事件: 各种实验室检查、生命体征、体格检查及心电图检查等构成主要的安全性数据支持，核查应聚焦在不良事件记录。在抗肿瘤药物试验中不良事件发生率较高，清理难度大。核查重点包括毒性等级( 是否有相关实验室检查或医学检查结果佐证) 、对研究药物采取措施( 是否有试验用药调整记录佐证，关注暂停用药与停用药物的调整情况) 、转归与严重不良事件 一 致 性 核 查 等。特别关注的不良事件( AESI) 应设计标识变量为医学核查提供便利，其中因试验药物结构或靶向效应导致的重要不良事件( 如输液相关反应、细胞因子释放综合征等) ，可通过预填充表单问询在试验期间是否发生。如果研究存在关注的临床事件( CE) ，应在方案详细定义，明确与不良事件( AE) 概念的区别。 

( 5) 既往及伴随用药: 伴随用药的适应症与不良事件名称、伴随用药的开始及结束日期与不良事件的开始及结束日期存在逻辑性，通过跨表核查可减少记录的遗漏与错误。建议重点关注方案规定的特定伴随用药情况和使用与否，如慎用药物、禁用药物及其他对有效性评价结果产生影响的药物等，这类伴随用药的日总剂量、使用频率、开始及结束日期应完整准确，对伴发事件的确定至关重要。 

( 6) 受试者分布数据: 方案里程碑( 如获取知情同意、随机分配及入选研究等) 与处置事件( 即筛选期、导入期、双盲治疗期、开放治疗期、转组治疗期及随访期等各研究阶段总结) 共同构成受试者分布数据。访视日期、检查日期与当前阶段的完成/终止日期的时间逻辑性，可通过衍生距离研究日进行系统性核查，未完成阶段/研究的原因可通过支持性数据确认，如因缺乏疗效或疾病进展而退出治疗，疗效评估数据可相互佐证。 

( 7) 进一步抗肿瘤治疗: OS 是证明试验药物有效性的金标准，受试者出组后的进一步抗肿瘤治疗对 OS 会产生复杂的影响，且采集的治疗信息容易出现不完整。数据管理与医学人员应相互沟通，明确哪些治疗类型或治疗方案对研究人群的生存延长具有积极意义，尽可能确保这些治疗信息( 如治疗时长、最佳疗效反应、终止治疗的主要原因，治疗的开始与结束日期等) 的完整性。 

( 8 ) 独立影像评估数 据: 以 OＲＲ、PFS 和 DFS 等基于影像评估结果的替代终点，作为支持新药上市的关键注册临床的主要终点时，监管方要求应基于盲态独立中心评估( BICＲ) 结果支持申报，并与研究者的评估结果作对比。独立影像评估数据的准确与流程的规范，是支持研究结果客观性和提升可信度的重要保障。独立影像数据同样注重受试者隐私信息保护，数据记录准确、完整与可溯源，应与供应商签订外部数据传输协议约定数据传输方式、频率与格式要求等，建议在系统建立时统一数据采集的设计，包括研究标识符、受试者编号、访视、肿瘤鉴别、测量与评估的元数据表说明等。核查独立影像评估与研究者评估受试者与访视信息数量的一致性，进一步核查包括影像学检查日期、检查方法、造影剂使用及扫描层厚等差异情况，所有不一致情况可合理解释并记录。供应商应提供质量评估结果，包括仲裁同意率、访视层面与总缓解层面各独立阅片人评估结果的一致率，章程应事先规定被允许的总体差异范围。如果差异超出预期，仅允许在数据库锁定前考虑重评的可能。独立影像数据在完成全部的清理与确认后，应进行锁定。 

5 滚动递交与数据截断

当前监管方鼓励以临床价值为导向的新药研发，滚动递交与有条件批准的监管政策逐渐完善，为缩短研发时间加快新药上市，审评规则也更为灵活，允许基于替代终点递交新药上市申请( NDA) ，如《抗 PD-1 /PD-L1 单抗品种申报上市的资料数据基本要求》对初次提交、滚动提交与最终提交的具体要求分别进行了说明。 在临床数据管理中，期中分析的数据是独立数据监察委员科学决策的依据，可对清理后的数据库执行数据快照 ( Data Snapshot) ，但 递 交NDA 时，为了给统计分析提供稳定的数据，建议对清理后的数据执行锁定操作。为满足约定目标范围内数据清理、锁定、分析与递交，应预先制定规则对数据库的数据截断处理，详细的截断规则在数据库锁定记录中应清晰记录。常见的数据截断( Cut-off) 方法包括: 

( 1) 按固定研究日期截断: 此种方式截取所有受试者在某固定日期前的数据进行分析递交。例如某抗肿瘤试验期中分析结果远好于预期，拟提前申报，可对某时间节点之前的数据进行锁定，后续研究数据继续采集，这个时间节点被定义为数据截断日期( Cut-off Date) 。 

( 2) 按研究阶段( Epoch) 截断: 此种方式截取所有受试者某一具体研究阶段的数据进行分析递交。例如某抗肿瘤试验以双盲治疗期的 OＲＲ 为主要指标，可对所有受试者双盲治疗期及之前的数据进行锁定，而维持期与随访期的数据继续采集。 

( 3) 以上两种截断方式的结合。除非方案另所规定，每次递交时，不良事件应为全部的最新数据，通常不进行数据截断。 

6 小结

近几年国内抗肿瘤药物临床试验数量爆发式增涨，申办方研发成本急剧增加，医疗机构的研究数量繁多、患者管理难度增大。希望临床试验从业人员共同努力推动，遵循 CDASH 标准设计CＲF，减少肿瘤治疗领域试验数据采集不必要的差异，降低研究者参与不同申办方项目重复学习的时间成本，促进申办方数据采集与递交标准化，提高监管方审评效率。 围绕以患者为核心理念，确保患者不会承担可避免的安全性风险、提高研究成功率及缩短研发时间，抗肿瘤药物临床试验成立独立数据监查委员会以实施期中分析非常普遍，新颖的复杂究设计应用也较为广泛，申办方或合同研究组织的研究人员应与时俱进，不断学习并理解创新研究设计对试验实施开展的具体要求。 肿瘤治疗领域试验中多目标适应症的广泛探索、多种药物/治疗手段的联合开发或序贯治疗、以替代终点期中分析下的滚动递交模式、各种实体肿瘤与血液肿瘤的疗效评估标准运用、肿瘤患者更高的不良事件发生率及难以统一识别的特发不良事件( 如免疫相关不良事件) 等方面，必然要求在药物研发的全过程中，申办方应与监管方保持密切沟通，同时申办方或合同研究组织的多部门( 如临床运营、数据管理、医学与统计等) 间紧密协作，才能使试验实施的质量得到保障，影响数据质量的风险得到控制。

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