学术先声丨罕见肺癌性淋巴管炎患者的基因突变图谱分析和潜在治疗方案

肺癌性淋巴管炎（PLC）是由转移性癌细胞在肺部的淋巴系统扩散引起的。在恶性肿瘤中，PLC占胸内转移瘤的6%-8%。这种罕见转移的肿瘤患者往往因诊断延迟、健康状况差、对各种治疗方法产生耐药性等原因导致预后不良。提高对PLC的认识，探索有效的治疗方法对这类患者来说是迫切而重要的。

近日，南京市胸科医院与先声诊断合作，回顾性分析了39例伴有淋巴管炎转移的NSCLC患者，描绘了患者的临床特征、临床疗效，并结合先声诊断分子检测结果，描绘了该类患者的基因变异图谱，启发转移机制和潜在干预策略。研究成果发表在Frontiers in Oncology（IF=5.738）[1]。

研究结果 - 患者入组和分析模块

研究共回顾2018年1月至2021年5月在南京胸科医院呼吸科就诊的564例IV期肺癌患者，39例患者（发生率7.3%）确诊发生PLC（图1）。研究分别针对39例患者进行临床基线特征分析，18例NGS检测基因数大于400个基因的PLC患者（17例腺癌PLC-LUAD，1例鳞癌）进行基因图谱分析，并与中国腺癌（Chinese-LUAD）患者突变特征进行对比；14例安罗替尼治疗组有效性安全性报道，并与25例非安罗治疗组对比。

图1. 患者入组和分析模块

患者基线见表1。总体而言，患者以腺癌为主（35例，89.7%），KPS中位70分，66.7%为男性，淋巴管炎最常发生在右侧，EGFR突变率为35.9%。

表1. 患者基线特征

研究结果 - 基因图谱分析

PLC-LUAD队列中TP53、EGFR和LRP1B是三个最常发生改变的基因。76.5%患者发生主要驱动基因突变或融合，分别为EGFR （35.3%），KRAS （11.8%），NTRK3（5.9%），BRAF （5.9%）， ERBB2 （5.9%），MET （5.9%），ALK （5.9%），ROS1 （5.9%）。相比Chinese-LUAD队列，EGFR突变比例降低（35.3% vs. 60.9%，P = 0.043），BRIP1更易发生突变（11.8% vs. 1.8%，P= 0.043）。结合1例鳞状细胞癌患者的改变（TP53, LRP1B, ATM，VEGFA），PLC改变最多的途径包括细胞周期/DNA损伤、染色质修饰、RTK/Ras/MAPK通路和VEGF信号改变。2例（11.8%）患者出现高肿瘤突变负荷（TMB-H, ≥10个突变/MB），MSI均为稳定，TMB-H与MSI-H比例与Chinese-LUAD队列相当。

图2. PLC-LUAD队列17例腺癌患者的基因图谱

研究结果-治疗疗效及安全性

14例安罗替尼治疗组中（其中腺癌12例，4例具有EGFR突变），3例二线治疗，11例三线及以上治疗。总体而言，客观缓解率（ORR）为57.1%（8/14），疾病控制率为92.9%（13/14）。中位PFS（mPFS）为4.9个月，中位OS（mOS）为7个月（图3）。其中腺癌mPFS 5.3个月，mOS 9.9个月，鳞癌mPFS 1.5个月, mOS 3.3个月。

图3. 安罗替尼治疗组PFS和OS

安全性上最常报告的不良事件是高血压（10; 71.4%）、手足综合征（HFS）（7; 50.0%），疲劳（6; 42.9%）、腹泻（5; 35.7%）、声音嘶哑（3; 21.4%）。1例（7.1%）患者出现三级不良反应高血压，减少剂量至10 mg/天继续治疗。

研究使用单因素分析探索了患者年龄、性别、KPS评分、吸烟史、治疗方案（单用vs. 联用）、基因突变（EGFR、TP53、KRAS）与无进展生存期和总生存期的相关性。结果显示，高KPS（≥60）、治疗中出现手足综合征可能与较好OS获益相关（表2）。

表2. 12名接受安罗替尼治疗的肺腺癌患者的PFS和OS的COX分析  

案例分析

一名79岁女性非吸烟者（患者12）被诊断为IV期肺腺癌，胸部计算机断层扫描（CT）显示左侧下叶肿块伴双肺弥漫性癌性淋巴管炎（图4A），可用于PLC病理诊断的显微镜图像如图4B所示，原发肿瘤标本的DNA测序显示TP53突变。给予培美曲塞加卡铂化疗一线治疗。化疗后一周，患者出现难治性呼吸衰竭，伴双肺PLC快速进展（图4C）。开始使用安罗替尼挽救性治疗，治疗3天后呼吸困难明显缓解，治疗1个月后双肺的PLC几乎消失（图4D）。疗效评估为部分缓解（PR）。此外，PLC的良好响应维持了7个多月。

图4. 患者12的确诊和治疗随访影像

在腺癌患者中，与非安罗治疗组（n=25）对比（基线相当），安罗替尼治疗组患者mPFS和mOS延长 （mPFS, 5.3个月vs. 2.6个月，P = 0.032; mOS, 9.9个月vs. 4.5个月，P = 0.005）。

讨论与总结

研究发现PLC患者具有独特基因突变特征：76.5%患者有主要驱动基因突变，但EGFR突变比例较Chinese-LUAD降低，因此EGFR-TKI用药机会受限；免疫治疗指标未发现明显差异；VEGFR信号通路是PLC患者主要突变通路之一，其参与血管、淋巴管生成，可能是淋巴管炎发生的机制。安罗替尼为患者带来客观的生存获益和可接受的安全性，高KPS评分和治疗后出现手足综合征患者有较高生存获益。

本研究首次针对性回顾了晚期NSCLC患者伴罕见PLC转移患者的基因突变特征和临床疗效，为该类患者的分子特征理解、发生机制探索、潜在治疗方案探索提供重要参考。

END 

参考文献： [1]  Dong C, Cheng W, Zhang M, Li S, Zhao L, Chen D, Qin Y, Xiao M and Fang S （2022）Genomic profiling of non-small cell lung cancer with the rare pulmonary lymphangitic carcinomatosis and clinical outcome of the exploratory anlotinib treatment. Front. Oncol. 12:992596. doi: 10.3389/fonc.2022.992596

撰写丨Li Si

编辑、排版丨SX