Nature子刊：雷晓光/杨勇/姜道华合作发现多种皮肤疾病止痒新途径及潜在药物

瞬时受体电位 （Transient Receptor Potential, TRP） 通道是一类可调控阳离子跨膜流动的非选择性离子通道。TRP通道已被发现负责介导各种感官反应，包括热、冷、疼痛、压力、视觉和味觉等。瞬时受体电位香草酸通道 （TRP vanilloid，TRPV） 亚家族中共有6个成员。

David Julius 教授因为对辣椒素受体TRPV1的研究获得了2021年的诺贝尔生理学或医学奖。 和TRPV1蛋白同家族的另外一个离子通道蛋白TRPV3主要在皮肤生理和病理过程中发挥至关重要的作用。既往研究发现TRPV3 的功能障碍会导致多种皮肤病，例如Olmsted综合征 （残毁性皮肤角化病） ，特应性皮炎 （Atopic Dermatitis，AD） 相关联的系统性瘙痒，以及脱发等。Olmsted综合征是一类罕见的皮肤病，病人可出现严重的皮肤角化和脱发，也是迄今为止发现的唯一一种伴有自发瘙痒的人类遗传病，是研究瘙痒的良好模型。此外特应性皮炎 （AD） 是皮肤科疾病中病人群体最大的一种慢性炎症性疾病，皮疹会累及身体的大部分部位，伴有剧烈、持续的瘙痒，严重影响病人的生活质量。 

根据WHO数据，全球目前至少有2.5亿人受到AD的困扰。AD在7岁以下幼儿中发病率为25%，在成人中的发病率可以达10%。2012年，杨勇教授团队首次在Olmsted综合征病例中发现了包括G573S在内的TRPV3致病突变，并进一步探明TRPV3与特应性皮炎引起的皮肤瘙痒密切相关。然而由于缺乏高亲和力和高选择性的TRPV3小分子抑制剂，TRPV3 作为潜在治疗靶点的研究受到了严重阻碍。 

2022年10月27日，北大-清华生命科学联合中心 雷晓光 课题组与中国医学科学院皮肤病医院 杨勇 教授和中科院物理所 姜道华 研究员课题组合作，在Nature Chemical Biology 期刊发表了题为： Structural basis of TRPV3 inhibition by an antagonist  的研究论文。 

该研究揭示了靶向TRPV3离子通道蛋白小分子抑制剂的作用机制，并证实它具有治疗多种皮肤疾病的潜能。

生长模式决定原基形状的模式图 

在该研究中，研究团队发现外源过表达致病突变体TRPV3_G573S会导致细胞死亡，并利用这一现象进行了小分子抑制剂的高通量筛选。通过筛选包含11万个化合物的分子库，作者最终鉴定出化合物Trpvicin是一种高亲和力TRPV3 拮抗剂 （图1） 。令人惊喜的是，Trpvicin对于同家族其他TRPV通道无明显的抑制作用，说明Trpvicin是一种潜在的具有亚型选择性的TRPV3抑制剂。

图1. 高通量筛选获得高效特异TRPV3抑制剂Trpvicin 

随后作者在动物模型上验证了Trpvicin 的效果，实验发现Trpvicin能够有效地缓解小鼠急性和慢性瘙痒；同时利用实验室建立的脱发动物模型对Trpvicin进行了测试，发现Trpvicin对于TRPV3突变引起的脱发，也有很好的治疗效果 （图2） 。

图2. Trpvicin 在小鼠模型中展现出良好的治疗效果 

为进一步研究Trpvicin发挥作用的机制，作者利用冷冻电镜解析了人源TRPV3-Trpvicin复合物高分辨率结构，揭示了Trpvicin结合在一个与已报道的TRPV配体位点都不同的口袋里，发现Trpvicin通过将 TRPV3 稳定在关闭状态来发挥抑制作用。结合点突变电生理试验，文章阐明了这个全新口袋能够特异性结合Trpvicin的分子机制，并详细阐释了Trpvicin实现亚型选择性的分子机制   （图3）   。

图3. TRPV3与Trpvicin的复合物结构揭示结合口袋和作用机制   

研究团队还解析了致病性突变体TRPV3-G573S与Trpvicin的复合物结构，表明G573S突变会导致通道孔区扩张，从而产生持续性的通道开放活性。Trpvicin 还能结合到G573S 突变体中央腔内的位点，最终改变离子通道对称性并阻断通道   （图4）   。    

图4. Trpvicin对TRPV3致病突变体G573S的抑制     

综上所述，该研究探讨了Trpvicin抑制TRPV3的机制，为深入理解 TRPV3突变的致病机制及相关的药物开发提供了结构基础。特应性皮炎（AD）引发的系统性瘙痒一直以来都是未被满足的临床需求。以往人们用于止痒的多为抗组胺类药物，但很多皮炎造成的瘙痒症状与组胺并没有直接关系，导致这类疾病长期以来缺乏有效药物。该研究为瘙痒相关的药物开发提供了新的思路。     

北京大学雷晓光课题组特聘副研究员范俊萍博士、中国医学科学院皮肤病医院胡凌寒博士、雷晓光课题组岳宗伟博士后、及阳光安津公司的廖道红博士为共同第一作者。雷晓光课题组的博士研究生郭富生、柯瀚也在该研究中做出了贡献。北京大学雷晓光教授，中国医学科学院皮肤病医院杨勇教授和中科院物理所姜道华研究员为共同通讯作者。该工作得到国家自然科学基金，国家科技部重点研究发展计划，北京市“卓越青年科学家计划”，北京分子科学国家研究中心，北大-清华生命科学联合中心等多个国家重大科研项目和研究机构的资助。同时也感谢北京大学及中科院生物物理所为本研究提供的冷冻电镜支持。