综述丨中山大学: 微生物群对抗癌药物的影响:当前知识和潜在应用(国人佳作)

编译：微科盟皮皮，编辑：微科盟居居、江舜尧。

微科盟原创微文，欢迎转发转载，转载须注明来源《微生态》公众号。

导读   

在过去的十年中，越来越多的证据揭示了肠道菌群通过免疫调节和微生物酶降解等机制在调节抗癌药物的疗效和毒性方面的关键作用。因此，人类微生物群在开发预测治疗结果的生物标志物和改善治疗效果的干预性方法方面具有良好的前景。本文综述了当前关于肠道微生物、宿主反应和抗癌治疗(包括细胞毒性化疗和靶向治疗)之间相互作用的知识，重点分析了微生物群的免疫调节功能，促进免疫检查点抑制剂的疗效。此外，我们还提出了几种微生物调控策略，包括粪便菌群移植和益生菌，可用于优化抗癌治疗的使用和开发。我们预计，未来的临床和临床前研究将突出人类微生物群作为癌症治疗精准医疗的一个有前景的目标的重要性。    

论文ID

原名：Effects of microbiota on anticancer drugs: Current knowledge and potential applications

译名：微生物群对抗癌药物的影响：当前知识和潜在应用

期刊：EBioMedicine

IF：11.205

发表时间：2022.8

通讯作者：赵文婧，牟相宇

通讯作者单位：中山大学深圳校区医学院

DOI号：10.1016/j.ebiom.2022.104197

综述目录

1 前言

2 当前微生物群与抗癌药物相互作用的知识

2.1 奥沙利铂

2.2 5-氟尿嘧啶

2.3 卡培他滨

2.4 伊立替康

2.5 吉西他滨

2.6 EGFR抑制剂和VEGF抑制剂

2.7 CTLA-4抑制剂

2.8 PD-1/PD-L1抑制剂

3 改善癌症疗效的潜在微生物群调控策略

3.1 粪便菌群移植

3.2 益生菌

3.3 噬菌体

3.4 尽量减少抗生素的使用

3.5 其他微生物群调节剂

4 未决问题

主要内容

1 前言 

癌症是全球主要的公共卫生负担和人类死亡的主要原因。在全球范围内，每年新诊断的癌症病例超过1930万例，超过990万人因此死亡。近年来，在应对癌症方面取得了显著进展，包括早期发现、诊断和癌症治疗。从2009年(8项)到2020年(57项)，抗癌药物批准数量逐步增加。这些新批准的药物在很大程度上丰富了治疗选择，并提高了癌症患者的生存和生活质量。 抗癌药物的临床应用因肿瘤部位、年龄、疾病分期、转移状态、遗传异质性等因素而异。以结直肠癌为例，在高危Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌患者中，即预后较差的患者，辅助全身化疗可提供总体生存益处。一线治疗方案通常基于细胞毒性药物奥沙利铂、5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨和亚叶酸的各种 组合。然而，长期给药、缺乏特异性和不同的细胞毒性不良反应是其临床应用的主要限制。

2004年至2006年，三种新型单克隆抗体(贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗)作为靶向治疗转移性结直肠癌开始使用，但它们仅适用于某些基因类型，主要与细胞毒性化疗联合使用。自2017年以来，三种免疫检查点抑制剂(ICI)药物(例如派姆单抗、纳武单抗、伊匹单抗)已在临床上用于治疗特定的结直肠癌亚型，即错配修复缺陷(dMMR)/高度微卫星不稳定(MSI-H)亚型。然而，这一类型仅占所有结直肠癌患者的15%左右，这表明大多数患者无法从ICI治疗中受益。由于上述原因，我们目前针对癌细胞的有效药物库仍然有限，因此，迫切需要新的药物和预测生物标志物来选择有益的治疗方法。 人类结肠暴露于超过3.8×1013种微生物，并与之持续相互作用，这些微生物对胃肠道(GI)、系统生理和病理生理，包括肿瘤的发生至关重要。人类肠道微生物可能促进、减轻或不直接影响致癌。

据报道，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、产肠毒素脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)和厌氧消化链球菌(Peptostreptococcus anaerobius)等微生物通过通过毒素和激活致癌前信号通路来放大癌症的发展和进展。另一方面，嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、鸡乳杆菌(Lactobacillus gallinarum)和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)则通过产生抗癌代谢物发挥抑制癌变的功能。此外，越来越多的证据表明，肠道微生物群通过包括免疫调节、微生物酶降解和药物代谢在内的机制调节药物反应(包括疗效和毒性)和预后(图1)。一门新的学科，药物微生物组学已经出现，其利用微生物组组成和功能变化对药物疗效、毒性和药代动力学的影响。人体微生物作为癌症精准治疗的一个有前景的靶点，可用于1)预测治疗反应，2)提高抗癌药物的疗效和降低毒性。

本文综述了近年来抗癌药物的药物微生物组学研究进展，重点讨论了肠道菌群对ICI药物疗效和毒性的调节作用，以及通过调节肠道菌群改善当前治疗的潜在应用。

图1 微生物群对抗癌药物疗效和毒性的影响。

细菌名称根据其与药物结果的关系以颜色编码(绿色:增加药物疗效;红色:药物疗效下降或毒性增加)。A. muciniphila, 嗜黏蛋白阿克曼氏菌；B. adolescentis，青春双歧杆菌；B. fragilis，脆弱拟杆菌；B. longum，长双歧杆菌; B. thetaiotaomicron，多形拟杆菌；E. faecium，屎肠球菌；E. hirae，Enterococcus hirae；B. obeum，Blautia obeum；F. nucleatum，具核梭杆菌；EGFR，表皮生长因子受体。 

2 当前微生物群与抗癌药物相互作用的知识 

2.1 奥沙利铂 

奥沙利铂是最新的铂类化疗药物，被推荐为晚期结肠癌和直肠癌的一线治疗方案。奥沙利铂的抗癌作用主要是通过形成铂-DNA外展物引起细胞死亡和抑制DNA复制。此外，奥沙利铂通过刺激免疫细胞如CD8+ T细胞来诱导免疫原性细胞死亡。奥沙利铂的疗效和毒性均受肠道微生物群的影响。最近一项对抗生素治疗小鼠模型的研究表明，肠道微生物代谢物，尤其是丁酸盐，通过调节CD8+T细胞功能提高了奥沙利铂的化疗效果，而CD8+ T细胞功能在肿瘤免疫中起核心作用。此外，对奥沙利铂有反应的癌症患者与无反应患者相比，显示出血清丁酸盐丰度增加。此外，研究发现回肠微生物群(例如，脆弱拟杆菌B. fragilis)可能会增强局部免疫反应(例如，增加免疫基因转录和CD45+淋巴样细胞浸润)，并增强基于奥沙利铂的化疗的抗肿瘤疗效。

此外，奥沙利铂可能会引起广泛的不良事件，包括影响多达90%接受化疗的患者的外周神经毒性，并可能导致治疗中断。Shen等人证实，与对照组相比，在GF小鼠和抗生素治疗小鼠中，奥沙利铂诱导的痛觉过敏有所缓解。对GF小鼠的进一步FMT恢复了奥沙利铂诱导的痛觉过敏，证明了肠道微生物群在奥沙利铂诱导的神经毒性发展中的作用。然而，将肠道微生物群与奥沙利铂诱导的痛觉过敏联系起来的机制尚不清楚。此外，上述研究中的大部分实验都是在小鼠身上进行的，这可能与临床情况有所不同。因此，需要通过较大的患者队列样本进行临床评估，以验证上述小鼠研究结果。

图2 文献综述过程流程图。 

2.2 5-氟尿嘧啶(5-FU)

5-FU是尿嘧啶的氟化类似物，是应用最广泛的抗代谢化疗药物之一，用于治疗多种癌症，包括乳腺癌、结直肠癌和胃癌等。5-FU及其活性衍生物(例如，氟脱氧尿苷-单磷酸和氟脱氧尿苷-三磷酸)的主要作用方式是通过抑制胸苷酸合酶，导致DNA断裂、DNA复制中断和随后的细胞死亡。其他可能的机制包括通过替换尿嘧啶并入RNA和干扰RNA合成。 5-FU治疗导致肠道微生物群发生显著改变，这可能是导致包括肠道粘膜炎在内的副作用的原因。在5-FU处理的小鼠模型中，观察到毛螺菌科(Lachnospiraceae)、拟杆菌属(Bacteroides)、Blautia和Mucispirillum物种的丰度增加，而Coriobacteria和δ变形菌(Deltaproteobacteria)物种的丰度减少。此外，5-FU治疗引起的口腔黏膜炎与细菌失调有关，包括具核梭杆菌和Prevotella oris的富集，以及链球菌属(Streptococcus)、放线菌(Actinomyces)和韦荣氏球菌属(Veillonella)的共生体消耗。 

化疗耐药性是限制5-FU临床应用的一个主要挑战。高丰度的具核梭杆菌与结直肠癌患者的5-FU耐药相关。Zhang等人研究表明，证明在根治性手术后接受基于5-FU的辅助化疗的结直肠癌患者中，高丰度的具核梭杆菌与较差的无复发生存期(RFS)相关，高水平的TLR4和BIRC3蛋白也与RFS相关。其机制可能是具核梭杆菌上调BIRC3的表达。此外，Yu等人表明，具核梭杆菌通过协调TLR4-MYD88先天免疫信号通路、特异性miRNAs (miR-18a*和miR-4802的基因组丢失)和自噬元件(ULK1/ATG7自噬网络)导致对5-FU的化学耐药。 微生物群的组成也影响5-FU的药效。Yuan等人报道称，在小鼠模型中使用抗生素会降低5-FU的抗肿瘤作用，而补充含有双歧杆菌(Bifidobacterium)和乳杆菌(Lactobacillus)菌株的益生菌不能提高5-FU的疗效。此外，Garcia-Gonzalez等人报道了大肠杆菌OP50或Comamonas通过细菌核苷酸代谢调节秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)5-FU的疗效。 

2.3 卡培他滨 

卡培他滨是一种口服5-氟尿嘧啶前药，通常与铂类化疗联合用于治疗晚期转移性乳腺癌和结直肠癌。卡培他滨通过胸苷磷酸化酶(主要在肿瘤细胞和肝脏中)转化为其细胞毒性形式5-FU，进一步发挥5-FU的抗肿瘤作用。 据报道，微生物群的组成和功能与卡培他滨的活性、代谢和化学毒性有关。Javdan等人开发了一种强大的微生物组衍生代谢(Microbiome-Derived Metabolism, MDM)筛选方法，并揭示了微生物衍生酶尿苷磷酸化酶在卡培他滨去糖基化中的作用，从而降低了化疗疗效。同一组还通过微生物酶降解证明了微生物群对抗糖尿病药物阿卡波糖疗效的影响，强调了细菌影响药物疗效的重要机制。此外，一项临床分析表明，在15例接受卡培他滨维持化疗的乳腺癌患者中，特异性细菌物种(如Slackia和Blautia beum)的丰度与无进展生存期相关，可作为预测卡培他滨耐药和预后的微生物标志物。作为一种口服药物，卡培他滨在其吸收和代谢过程中可能会与肠道微生物群发生相互作用，因此进一步研究卡培他滨的药物微生物组学对其最佳使用具有重要意义。 

2.4 伊立替康 

伊立替康常用于一线治疗FOLFIRI方案，与5-FU和叶酸联合治疗结直肠癌。作为喜树碱(CPT)的半合成水溶性类似物，它也被称为CPT-11。伊立替康及其活性代谢物(SN-38)通过与DNA形成复合物来抑制DNA拓扑异构酶I，进而阻止DNA链的重新连接，导致DNA断裂、细胞周期阻滞和细胞凋亡。然而，伊立替康引起多达88%的患者出现严重急性或迟发性腹泻，这通常会导致剂量减少，甚至终止治疗。 伊立替康的疗效和副作用也受肠道微生物群通过微生物酶降解的影响：伊立替康的胃肠道(GI)毒性是由肠道细菌β-葡萄糖醛酸酶(GUS)介导的。GUS从伊立替康的非活性代谢物(SN-38G)中裂解葡萄糖醛酸，并在胃肠道中释放活性代谢物(SN-38)，从而造成上皮损伤和腹泻。微生物GUS几乎存在于肠道微生物群的所有主要门中：拟杆菌门(Bacteroidetes)、厚壁菌门(Firmicutes)、疣微菌门(Verrucomicrobia)和变形菌门(Proteobacteria)。多项研究表明，伊立替康和GUS抑制剂(如环丙沙星、阿莫沙平和UNC10201652)的联合使用能够减轻伊立替康在动物模型中诱导的胃肠道损伤和由此产生的腹泻。此外，使用大鼠模型的两项不同研究表明，伊立替康增加了梭杆菌和变形菌的丰度，以及梭菌簇XI和肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的丰度。在伊立替康治疗期间，改变的微生物群本身也可能导致腹泻和肠道炎症。 

2.5 吉西他滨 

作为胞苷类似物，吉西他滨(2,2-二氟-2-脱氧胞苷)是胰腺导管腺癌(PDAC)和许多其他实体瘤的一线治疗药物之一。吉西他滨的抗肿瘤机制包括杀死S期DNA合成活跃的细胞，并抑制细胞周期从G1期进展到S期。 Geller等人证明吉西他滨可被某些细菌酶代谢成非活性形式(2,2-二氟脱氧胞苷)，导致耐药性的发展。在结肠癌模型中，猪鼻支原体和其他细菌物种(主要属于γ-变形菌纲)对吉西他滨产生耐药性，而给药抗生素则消除了这种作用。随后的实验表明，吉西他滨被一种细菌胞苷脱氨酶(CDDL)代谢，该酶主要在γ-变形菌中表达。此外，在113份人类PDAC样本中的86份(76%)中检测到细菌DNA，从新鲜人类PDAC肿瘤中培养的细菌确实诱导了人癌细胞系对吉西他滨的耐药性，证实了肿瘤内细菌的存在及其在吉西他滨耐药中的作用。Voorde等人在支原体中也发现了类似的吉西他滨代谢酶。 

2.6 EGFR抑制剂和VEGF抑制剂 

除了传统的化学疗法外，还有几种靶向疗法可用于治疗癌症，包括针对特定类型癌症的表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(例如西妥昔单抗或帕尼单抗)和血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂(例如贝伐单抗)。西妥昔单抗和帕尼单抗是诱导EGFR内化和降解的抗体，常用于治疗非小细胞肺癌和结直肠癌。然而，共生的皮肤微生物群可能会加重EGFR抑制剂诱导的皮肤毒性(如丘疹性皮疹、瘙痒和炎症)。由抗EGFR治疗引起的皮肤屏障破坏可能有利于微生物群生长，从而加剧免疫反应(例如TNF-α、TH2细胞因子IL-4和IL-33)并引起皮肤炎症。 

贝伐单抗是一种作用于肿瘤微环境的单克隆抗体，可抑制VEGF，诱导新形成的血管消退，进而抑制血管生成和肿瘤生长。此外，贝伐单抗可以通过影响肿瘤脉管系统来促进化疗效果，因此它主要与化疗联合使用，用于广泛的实体瘤类型，包括结肠直肠癌、宫颈癌和胶质母细胞瘤。迄今为止，微生物群对贝伐单抗疗效的影响还没有被评估，但研究肿瘤微环境中微生物群、靶向药物和脉管系统之间的相互作用将非常有趣。 

2.7 CTLA-4抑制剂 

免疫检查点抑制剂(ICIs)彻底改变了晚期癌症的治疗策略，并显著延长了多种恶性肿瘤患者的生存期，包括黑素瘤、肺癌、肾细胞癌和胃癌。免疫检查点包括细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配体PD-L1，它们具有抑制抗肿瘤T细胞活化的功能。抑制这些免疫检查点的单克隆抗体可以抑制免疫细胞的负调控，并重新激活免疫细胞(特别是CD8+细胞毒T细胞)以消除肿瘤细胞。 ICIs已成为某些类型癌症患者的护理标准。以结直肠癌为例，错配修复缺陷(dMMR)/高度微卫星不稳定(MSI-H)结直肠癌亚型患者对ICI治疗的反应率为31-55%。然而，绝大多数错配修复完整(pMMR)/微卫星稳定(MSS)结直肠癌亚型患者(85%)对当前ICIs基本无反应。因此，迫切需要最大限度地提高结直肠癌患者对ICIs的反应率。 自2015年以来，越来越多的研究表明，肠道微生物群的组成会影响晚期癌症患者ICIs的临床获益(图1)，这表明通过调节肠道微生物群来预测和提高ICIs疗效的潜在方法。CTLA-4阻断剂伊匹单抗是首个靶向T细胞的抗癌药物，自2011年以来已被批准用于治疗黑色素瘤、肝细胞癌、肾细胞癌和结直肠癌dMMR/MSI-H亚型等。然而，与抗PD-1治疗相比，抗CTLA-4治疗的疗效和毒性均不理想。因此，进一步了解CTLA-4阻断剂的作用机制，优化其临床应用具有重要意义。

Vetizou等人证实，肠道微生物群(尤其是拟杆菌属的成员)在CTLA-4抑制剂的免疫调节作用中发挥关键作用。在患有转移性黑色素瘤的小鼠和患者中，多形拟杆菌、脆弱拟杆菌和伯克霍尔德菌目的水平增加与T细胞反应和CTLA-4阻断的有效性有关。CTLA-4阻断剂的抗肿瘤作用在抗生素治疗小鼠或GF小鼠中被削弱，而来自具有相对较多拟杆菌属的特定黑色素瘤患者的微生物群道受体小鼠的FMT恢复了抗肿瘤作用水平。多形拟杆菌、脆弱拟杆菌和伯克霍尔德菌在肿瘤引流淋巴结中诱导IL-12依赖性TH1免疫反应，这有助于CTLA-4阻断在小鼠和患者中的抗肿瘤作用，同时保持肠道完整性。另一项临床研究表明，基线肠道微生物群富含粪杆菌和其他厚壁菌门的患者对伊匹单抗有更好的临床反应，包括更长的无进展生存期和总生存期。 临床上ICI治疗的一个主要障碍是免疫相关不良反应(irAE)，90%的患者出现任何级别的irAE，最常见的是结肠炎。Dubin等人表征了患者的肠道微生物群，以预测伊匹单抗治疗后肠道炎症和结肠炎的发展。研究结果表明，与进展为结肠炎的患者相比，无结肠炎患者的拟杆菌门丰度更高。此外，细菌多胺转运系统的微生物相关模块与结肠炎风险增加有关。 

2.8 PD-1 / PD-L1抑制剂 

多种PD-1阻滞剂(如纳武单抗和派姆单抗)和PD-L1阻滞剂(如atezolizumab、avelumab和durvalumab)被批准用于治疗各种类型的癌症，包括实体肿瘤，如黑色素瘤、肺癌、头颈癌、结直肠癌dMMR/MSI-H亚型以及血液肿瘤，如霍奇金淋巴瘤。 与CTLA-4抑制剂类似，PD-1阻断在小鼠和患者中的结果明显受到肠道微生物群的影响。2015年初，Sivan等人证明将共生双歧杆菌经口灌胃到小鼠体内可增强抗PD-1治疗的功效。转录组分析表明宿主树突状细胞被双歧杆菌衍生的信号激活，并进一步增强了CD8+ T细胞的效应功能。Routy等人分析了接受抗PD-1治疗的肺癌和肾癌患者的粪便样本，并根据粪便微生物组的特征将有反应的患者与无反应患者分开。在有反应的患者中，粪便微生物组中Akkermansia muciniphila和Enterococcus hirae显示出更高水平的丰度。此外，从反应者(而非无反应者)到抗生素治疗或GF小鼠的FMT改善了抗PD-1疗法的治疗效果。此外，在FMT后用无反应者的粪便将A. muciniphila单独或与E. hirae联合口服给药小鼠恢复了抗肿瘤活性。A. muciniphila和E. hirae在小鼠中引起的免疫学变化包括促进树突状细胞分泌IL-12，以及CCR9+CXCR3+CD4+T细胞在肿瘤微环境中的积累。

Matson等人比较了具有不同临床反应的转移性黑色素瘤患者的肠道微生物群组成，发现长双歧杆菌、青春双歧杆菌和粪肠球菌在对抗PD-1治疗有反应的患者中显著富集。粪便从反应者和无反应者移植到GF小鼠，分别与患者的临床反应平行。同样，Gopalakrishnan等人研究了接受抗PD-1治疗的黑色素瘤患者的口腔和肠道微生物组。与无反应者相比，反应患者的粪便样本显示出更高的α-多样性和瘤胃球菌科和粪杆菌属的富集。宏基因组分析揭示了反应者中合成代谢功能的富集和无反应者中分解代谢功能的富集。移植反应者粪便的GF小鼠与移植无反应者粪便的小鼠相比，对免疫治疗的反应更好，肿瘤微环境和肠道中CD8+T细胞水平更高，这与临床观察结果一致。

还研究了接受抗PD-1/L1治疗的GI癌症患者的肠道微生物群与临床反应之间的关联。16S和宏基因组分析显示，有几个因素与良好的临床结果有关，包括普雷沃氏菌和拟杆菌的比例增加；富集瘤胃球菌科和毛螺菌科；富集产生短链脂肪酸(SCFA)的细菌，例如真杆菌、乳杆菌和链球菌。最近，据报道，具核梭杆菌通过激活PD-L1表达和上调IFN-γ+CD8+肿瘤浸润淋巴细胞的积累，促进PD-L1阻断在小鼠和患者衍生的结直肠癌类器官模型中的治疗效果。 

有趣的是，不同研究发现抗PD-1治疗反应者中富集的细菌种类在全球人群中差异很大，这可能与地理位置、测序方法、分析管道等的差异有关。肠道微生物群和肿瘤免疫微环境之间的详细相互作用仍然很大程度上未知，有待进一步探索。尽管如此，这些研究为开发以微生物群为中心的方法来预测和增强ICI在患者中的治疗效果提供了强有力的理论依据。我们预计在不久的将来，将应用包含药物微生物组学的多参数模型来预测哪些患者可能受益于免疫治疗。 

3 改善癌症疗效的潜在微生物群调控策略 

3.1 粪便菌群移植(FMT) 

FMT是重塑患者肠道菌群的有效方法，已被广泛应用于治疗复发性艰难梭菌感染、炎症性肠病和代谢综合征等。FMT在癌症治疗中的治疗作用正在积极研究中。2021年发表的两篇论文都证明了FMT促进了抗PD-1治疗黑色素瘤患者的疗效。在这两项研究中，3/10(30%)和6/15(40%)的患者最初是免疫治疗难治性患者，在接受反应者衍生的FMT和抗PD-1治疗后表现出临床反应。这些结果表明，FMT与抗PD-1联合使用可重塑肠道微生物群，改善肿瘤微环境，包括增加CD8+ T细胞活化和改变基因表达。这些令人鼓舞的结果表明，利用FMT调节肠道微生物群来改善抗PD-1治疗是一种潜在的策略。目前，正在进行多项临床试验，包括NCT04116775、NCT04521075、NCT04758507和NCT041300763(表1)，以评估该策略在其他癌症类型(如肺癌、胃癌、肾癌和前列腺癌)中的安全性和有效性，并进一步评估FMT和ICIs联合使用的潜在作用模式。

由于FMT能够恢复肠道菌群的多样性和生态失调，能够缓解癌症治疗的副作用。Wang等人报道了首个应用FMT成功治疗ICI相关结肠炎的临床研究，并伴有肠道菌群的重塑和结肠黏膜内调节性T细胞比例的增加。此外，在接受细胞毒性化疗的癌症患者中，FMT还可作为针对化学疗法诱导的艰难梭菌感染的高效且安全的治疗方法。FMT的主要挑战之一是粪便供体的选择和筛选，因为准确的供体纳入和排除标准对于该策略的成功至关重要。

表1 正在进行的关于改善抗癌药物疗效的微生物群调节方法的临床试验。

3.2 益生菌 

益生菌，包括天然益生菌和基因工程益生菌，作为活性生物治疗产品(LBPs)在提高癌症化疗药物的疗效和限制副作用方面显示出巨大潜力。如2.7和2.8节所述，多种细菌物种可能会增强ICIs的疗效，包括Akkermansia muciniphila、Bifidobacterium spp.、B. fragilis和鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus Probio-M9。Tanoue等人报道了11种菌株组成的共生菌群在肠道中诱导产生干扰素-γ的CD8+ T细胞，并增强了ICIs在小鼠模型中的治疗效果。这种11株混合物作为口服给药治疗与抗PD-1药物纳武单抗联合进行I期临床试验(ClinicalTrials.gov标识符:NCT04208958) (表1)。此外，Anker等人分离了一种患者来源的前列腺特异性免疫调节菌株，大肠杆菌CP1，该菌株与抗PD-1联合使用可提高前列腺癌小鼠的存活率。最近，一项随机I期试验(ClinicalTrials.gov标识符：NCT03829111)报道称，一种双歧杆菌活生物治疗产品丁酸梭菌CBM588增强了纳武单抗-伊匹单抗联合治疗肾癌患者的疗效。 

益生菌也可用于改善抗癌药物的不良反应。Wang等人证明CTLA-4抑制剂的免疫相关不良反应(如结肠炎)通过给小鼠服用益生菌双歧杆菌株而得到改善。此外，还开发了几种工程微生物来改善癌症治疗。Canale等人开发了一种工程大肠杆菌Nissle 1917菌株，该菌株可局部增加肿瘤内L-精氨酸水平，这是抗肿瘤有效性的关键决定因素。肿瘤内注射该菌株与PD-L1抑制剂协同促进肿瘤控制和荷瘤小鼠的存活。另一种工程大肠杆菌Nissle 1917菌株具有增强的芥子酶，可将膳食硫代葡萄糖苷作为前药催化成抗癌分子萝卜硫素，显示出显著的肿瘤抑制作用。此外，还设计了一种带有同步裂解回路(SLC)的Salmonella enterica菌株，可以同步裂解和释放抗肿瘤毒素。该菌株与化疗药物5-FU联合给药小鼠，其抗肿瘤效果明显高于单独给药。未来应通过临床前和临床试验确定患者补充益生菌的剂量，以最大限度地提高药物疗效。 

3.3 噬菌体 

噬菌体引导的肠道微生物群调节可以在限制导致癌症化疗耐药和化疗副作用的特定细菌方面实现高选择性。Zheng等人分离出一种针对具核梭杆菌的噬菌体，并表明口服该噬菌体可特异性消除小鼠肠道中的具核梭杆菌以及具核梭杆菌诱导的对伊立替康的化学抗性。本研究强调噬菌体是一种很有前景的微生物组编辑和增强抗癌治疗疗效的策略，而噬菌体-药物组合的安全性和耐受性终点还需要在临床中进行检验。 

3.4 尽量减少抗生素的使用 

尽管肠道微生物群中的一些成员对某些抗肿瘤药物的某些负面影响负责，但用抗生素消融细菌会削弱多种抗癌药物的功效，包括环磷酰胺、铂盐(例如奥沙利铂和顺铂)、抗CTLA-4和抗PD-1/L1抗体。Viaud等人发现，抗生素治疗导致环磷酰胺对荷瘤小鼠的治疗失败，因为肠道微生物群会刺激特定的免疫反应，这对环磷酰胺的抗癌作用至关重要。此外，一项前瞻性、多中心临床研究表明，广谱抗生素的使用与ICI治疗后较差的结果相关。在肺癌(n = 119)、黑色素瘤(n = 38)和其他肿瘤类型(n = 39)患者中观察到更差的总生存期(既往抗生素治疗为2个月，先前未接受抗生素治疗为26个月)。因此，应尽量减少在癌症患者中使用抗生素，以获得对癌症治疗的最佳反应。 

3.5 其他微生物群调节剂 

还研究了中药(TCM)和饮食干预在调节肠道微生物组和药物疗效方面的作用。使用无菌小鼠模型，Huang等人证明，人参多糖(中药人参中的主要活性物质)通过调节两种微生物组成(例如Parabacteroides distasonis和普通拟杆菌Bacteroides vulgatus)和微生物代谢物(例如戊酸和L-犬尿氨酸)使肺癌荷瘤小鼠对抗PD-1免疫治疗敏感。与此类似，据报道，经典中药复方葛根芩连汤可通过重塑肠道微生物群和肿瘤微环境来增强PD-1抑制剂的作用。此外，据报道，多种中药可以调节肠道微生物群并同时发挥抗肿瘤作用，它们通过控制微生物群来提高抗癌药物疗效的能力将值得研究。 此外，Rizvi等人报道，高盐饮食(HSD)可以激活NK细胞和肠道微生物群(如增加双歧杆菌的丰度)，能够增强小鼠的抗PD-1治疗和肿瘤消退。鉴于许多饮食干预(例如禁食、生酮饮食(限制葡萄糖)和补充组氨酸)可能使多种癌细胞类型对抗癌疗法敏感，未来的研究可能会进一步强调微生物组对抗癌药物和饮食干预的协同效应的影响。 

4 未决问题 

肠道菌群作为一个无形的器官，调节多种抗肿瘤药物对各种癌症类型的疗效和毒性。微生物群有望成为改善未来癌症治疗的重要生物标志物或干预靶点，是迈向精准化和个性化医疗的重要一步。多项观察性研究已揭示肠道菌群组成与抗癌药物疗效之间的关系。然而，微生物群对药物疗效和毒性的致病作用还需通过动物模型或大型队列临床试验进一步研究。此外，在将动物模型的结果转化到人类方面，应该认识到人类和动物模型在与微生物和药物相互作用方面的差异。 全球不同的研究小组已经确定了一个非常多样化的细菌物种库，可以增强免疫检查点阻断的功效。这并不令人惊讶，因为人类肠道微生物群的组成受到种族和生活方式等许多地理因素的影响。因此，在不同的地理位置进行研究是很有价值的，尤其是在代表性不足的地区。此外，观察到的结果可能会受到不同的样本采集、测序和数据分析方法的干扰。因此，需要使用标准化和一致的管道来研究药物微生物组学。某些细菌种类对调节不同药物的功效具有相反的作用。

例如，已被公认为参与结直肠癌进展的致病菌具核梭杆菌菌株可能会降低5-FU的抗癌功效，同时促进PD-L1阻断的功效。因此，在对某些微生物物种进行干预之前，需要对收益和风险进行评估。此外，相同的微生物操纵干预(如FMT或益生菌)可能导致不同人群之间的异质性反应。这可能是由于在这些干预措施之前，原生肠道菌群模式和功能的异质性所致。

因此，肠道原生菌群与干预效果之间的关系有待进一步研究，并需要预测算法来实现更精确、更有效的微生物调控药物。 未来研究的其他突出问题包括更详细的机制、癌症类型的适用性、每种微生物调控方法的安全性和有效性，以及基于微生物组预测药物反应的生物标志物的发现。进一步了解微生物群、宿主反应和抗癌药物之间的三方相互作用，将为癌症患者提供更精确、个性化和优化的治疗方法。