【论肿道麻】Nature Reviews：限食促进健康和长寿的分子机制

营养充足的限食（DR）仍是迄今为止能最大限度延长啮齿类动物寿命和健康的最有力的非遗传干预。在人类中，它促进生物适应性以预防一系列疾病（图1）。DR促进健康和长寿的机制直到1980年代才被发现，当时发现了第一个针对关键营养感应通路的单基因突变，这种突变极大地延长了线虫的寿命。从那时起，在无脊椎动物中又发现了好几个影响长寿的突变，并在基因敲除和转基因小鼠模型中证实了它们的作用（表1）。在这篇综述中，作者研究了啮齿类、非人灵长类和人类中不同形式DR的研究前景，着重关注了改善健康相关的代谢和分子适应。同样强调了这些研究中出现的有关进食频次、时机以及营养构成对于抗衰老和疾病预防作用的新兴科研趋势。

DR和寿命

在啮齿类动物中，DR在保证营养摄入的基础上，按一定比例（通常为10–50%）减少随意摄食。食物限制对啮齿类动物的寿命具有非线性剂量依赖性影响。随着摄食量的减少，寿命会增加到最大值，但当限制过度时，寿命会迅速下降。实验还表明，DR使寿命最大化的程度取决于遗传因素。事实上，即使在基因相同的啮齿类动物中，同种程度的食物限制对寿命的影响也会有很大不同。  

人们对DR是否能延缓衰老有着浓厚的兴趣。在过去一个世纪里，许多独立团体进行了数十项研究，发现DR的获益存在于包括酵母、蠕虫、果蝇和啮齿动物等多个物种中。对恒河猴的研究表明，DR的获益也可以在非人灵长类动物身上观察到。  

尽管对这些试验的结果和解释仍有争论，但这些发现，结合对模式生物和人类的新兴研究，突出了两个关键点：（1）DR对减少年龄相关疾病的影响在物种间似乎是一致的；（2）研究设计、喂养方案和饮食配方在调节寿命和疾病发展、进展方面的重要性。表2总结了在啮齿动物、猴子和人类中进行的关于DR预防多种疾病的主要随机试验结果，强调了相似性和差异性。

DR与内在衰老

在DR动物中，慢性病患病率的降低并不能完全解释最大寿命的增加，因为DR动物在任何时候都比年龄匹配的对照组在生理上更年轻、更强壮。大约1/3的DR啮齿类动物在非常年老时死亡，解剖时没有任何明显的组织学损伤，这表明死亡可能是由于内在衰老，而不是与衰老相关的疾病。同样，20%的Ames侏儒小鼠和47%的生长激素受体（GHR）基因（Ghr）-基因敲除小鼠寿命都很长且具有相似的GH信号缺陷，没有产生任何明显的致命病理损伤。这表明哺乳动物在衰老过程中可以

保持器官完整性。DR的获益还可能是通过降低胰岛素/胰岛素样生长因子1（IGF1）和转化生长因子-β（TGFβ）的信号传导，增加抗氧化机制，增强线粒体功能，以及改善蛋白质稳态和自噬。

表1. 寿命延长的基因小鼠模型

DR的老年保护机制

一些与衰老相关细胞和机体功能衰退有关的代谢通路受DR调控（图2）。

GH和胰岛素/IGF1信号通路的下调。  

在1980年代，发现编码磷酸肌醇3-激酶（PI3K）亚单位的age-1上的一个突变延长了秀丽隐杆线虫的寿命；不久之后，daf-2上的一个突变也被发现使其寿命增加了一倍。daf-2是一个调控基因，在编码FOXO转录因子的daf-16帮助下，编码类似哺乳动物中胰岛素/IGF1受体的同源基因。很快，在黑腹果蝇中也发现了胰岛素信号通路上的另一些能够延长寿命的突变体，包括胰岛素样受体基因（InR）和胰岛素受体底物（IRS）样信号蛋白基因chico。

表2.饮食限制在不同哺乳动物中对常见的衰老相关疾病以及生理衰退的影响

与这些突破同时发现的还有长寿的Ames侏儒小鼠；这些携带“长寿”基因Prop1df的小鼠比正常同胞寿命延长约50%。这些小鼠，以及长寿的Snell侏儒小鼠都非常矮小，促甲状腺激素（TSH）、催乳素、GH和IGF1的水平非常低。DR可以增强了Ames侏儒小鼠的长寿效应，而GH治疗则消除了这种获益。一直以来，研究人员发现，生长激素缺乏本身就可以显著延缓衰老，并产生了有史以来寿命最长的实验室小鼠。而30%的Ghr-基因敲除DR小鼠中没有观察到整体和中位数寿命的延长，因此生长激素轴的抑制可能是DR的关键机制之一。  

与对照组相比，长寿的Snell小鼠和Ghr-基因敲除小鼠的AKT活性降低，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）磷酸化减少，分子伴侣介导的自噬增加。巨噬细胞中GHR的缺失似乎是将NlrP3炎症小体诱导炎症减少与Ghr-基因敲除小鼠的长寿联系起来的重要因素之一；抑制GHR–IGF1轴可以保护原始T细胞池，防止因细胞损伤累积而引起的年龄相关的炎症小体的激活。  

和其他综述一致，上述的和另一些研究结果都支持了减少胰岛素/IGF1信号传导对延长寿命至关重要。总之，胰岛素/IGF1信号传导的减少可能有助于从DR中获益，而减少该通路传导的策略有促进健康老龄化的潜力。

减少mTORC1信号传导是延长寿命的机制之一。  

胰岛素/IGF1信号传导通路下游最重要的DR诱导的分子机制之一是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶mTOR（图2）。mTOR是两种不同蛋白质mTORC1和mTORC2复合物的催化核心，每种都由磷酸化不同底物的不同蛋白质亚基组成。简而言之，mTORC1对多种环境刺激有反应，包括氨基酸、葡萄糖、氧气、胆固醇和胰岛素/IGF1，而mTORC2主要是PI3K信号传导的效应器。mTORC1对雷帕霉素极为敏感，而mTORC2由于其结构特征，需要长时间高浓度的雷帕霉素才能抑制。

方框1. 氨基酸和生长因子对mTORC1活性的调节

在Ames和Snell侏儒小鼠中mTORC1的活性降低，在几种不同的mTORC1信号传导减少的遗传模型生物中，也都观察到了寿命延长。2009年，研究人员发现雷帕霉素可以延长老年小鼠的寿命，从那时起，多个实验室均证实雷帕霉素能够延长多个品系小鼠的寿命，即使治疗只是间歇性的或在很短期。

自此，雷帕霉素作为一种潜在的DR模拟药物引起了人们极大的兴趣，但雷帕霉素的副作用阻碍了其广泛应用。这些副作用可能是由于长期使用雷帕霉素而引起的mTORC2的“脱靶”抑制。尽管mTORC2信号的全身或组织的（大脑、肝脏或脂肪组织）特异性缺乏会损害野生型和长寿小鼠的代谢健康并缩短寿命，但在果蝇以及蠕虫的某些研究中，mTORC2活性与寿命呈正相关。两种延长小鼠寿命的药物阿卡波糖和17α-雌二醇都可以增强肝脏mTORC2信号，并且在长寿的Snell侏儒小鼠和Ghr-基因敲除小鼠中mTORC2活性增强。人们期望能找到对mTORC1特异性更高的雷帕霉素给药方案，以期能模拟DR获益的同时将副作用降到最低。  

鉴于DR和抑制mTORC1的获益相似，且DR和mTORC1活性降低之间存在明确的联系，人们普遍认为mTORC1是DR的作用机制之一，但也确认了DR有着不依赖于TOR的其他机制。

GCN2的活化和蛋白质合成的减少。

GCN2是另一种进化上保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，作为氨基酸感应代谢开关发挥作用，控制了多种营养反应机制。当GCN2通过与不带电的tRNA结合或通过核糖体延宕被激活时，通过磷酸化真核翻译起始因子2（eIF2）的α-亚单位阻断大多数mRNAs的翻译，同时刺激一组选定的蛋白质的翻译，其中就包括ATF4（图2）。ATF4是一种转录因子，可上调适应氨基酸或蛋白质限制所需的基因，包括能量平衡激素FGF21。  

虽然尚未对GCN2在哺乳动物DR中的机制进行大量研究，但在秀丽隐杆线虫中，GCN-2是DR和抑制TOR延长寿命所必需的，将这两个关键的氨基酸感应和寿命调节通路联系了起来。

FGF21信号的多重效应。

肝源性FGF21参与许多在营养应激时发生变化的关键代谢途径。FGF21是蛋白质限制以及特定氨基酸限制对代谢影响的有力调节因子，尤其是通过增加胰岛素敏感性和能量消耗。

FGF21在蛋白质限制反应中的重要性已在多种啮齿类动物模型以及人类研究中被发现。在人类中，4-6周的蛋白质限制足以升高FGF21的循环水平。通过将大鼠转换为低蛋白饮食，24小时内肝脏FGF21的表达即发生改变，4天后循环FGF21水平增加10倍。而在缺乏Fgf21的小鼠中，蛋白质限制不能引起食物摄入、能量消耗和体重增加的变化。

由于禁食也能引起FGF21表达，人们对了解FGF21是否介导了DR产生很大兴趣。遗憾的是，直接评估的方法受到喂食时间效应的混淆。然而，重组FGF21或转FGF21基因表达的小鼠提高了糖耐量和胰岛素敏感性，同时FGF21过表达的小鼠对饮食诱导的肥胖具有抵抗力。此外，FGF21过表达的小鼠在没有减少热量摄入或调节mTORC1信号通路的基础上也获得了寿命的延长。FGF21类似物目前已被用于治疗与年龄相关的疾病，包括糖尿病、非酒精性脂肪肝和阿尔茨海默病。

激活寿命调节因子sirtuins。

Sirtuins属于NAD+依赖性脱乙酰化酶家族，最初是在发现沉默调节基因SIR4的突变可以延长酵母的复制寿命时被发现的。之后证明，这种对酵母寿命的影响需要沉默信息调节因子2（Sir2），它是哺乳动物中SIRT1的同源物，Sir2的过表达增加了酵母的复制寿命。Sir2同源物还调节了蠕虫和果蝇的寿命，并在它们对DR的反应中发挥作用，尽管这些影响在不同的研究中并不一致。  

Sirtuins与饮食和新陈代谢的联系是由于其NAD+依赖性。DR延长酵母寿命的能力不仅取决于Sir2，还取决于NAD+合成途径酶Npt1。DR在酵母中通过TOR介导途径诱导产生了PNC1，其编码了NAD+补救途径中的关键酶，也是DR介导的酵母和蠕虫寿命延长所必需的。NAMPT是主要NAD+合成途径中的限速酶，其脂肪特异性过表达最近被证明可增加多种疾病中的NAD+水平，从而改善代谢健康、认知和身体机能的多项指标，并延长雌性小鼠的寿命。目前正在积极研究NAD+或NAD+前体营养补充制剂，作为促进健康衰老和激活sirtuins干预疾病的一种方法。  

哺乳动物中sirtuins的作用主要通过在小鼠特定组织或全身造成sirtuins缺乏或过表达来研究。Sirt1的全身缺失阻碍了DR延长寿命的作用，而过表达SIRT1的小鼠则体型瘦小、代谢活跃、循环胆固醇和胰岛素水平降低、葡萄糖耐量提高。虽然SIRT1的全身过表达没有增加小鼠寿命，但下丘脑的特异性过表达则使雄性和雌性小鼠的寿命均显著延长。SIRT2是一种肿瘤抑制因子，其过表达延长了模拟早衰小鼠的寿命。Sirt3敲除的小鼠寿命更短，而提高Sirt3水平能增强造血干细胞的再生能力。SIRT6和SIRT7的缺失同样引起虚弱和寿命减短，而过表达SIRT6的雄性小鼠则更加健康长寿，过表达SIRT7也使Hutchinson–Gilford早衰综合征模型小鼠的寿命延长。sirtuins调节代谢的分子机制正在被积极研究。

氧化应激和AMPK信号。

衰老的氧化应激理论认为氧化损伤的累积会影响寿命。如其他文献所述，几项啮齿类动物的研究表明，年老的DR动物和长寿小鼠突变体体内氧化损伤的标记物减少。在DR人群中也发现了类似的氧化还原现象。同样支持这一理论的有过表达线粒体人过氧化氢酶的小鼠寿命更长，该酶通过将过氧化氢转化为水和氧来避免氧化应激损伤。但这一理论没有得到其他有关氧化应激反应基因的实验支持。多个诱导抗氧化应激基因缺失的小鼠研究已经证实，增加的氧化应激通常不会对寿命造成严重危害。

秀丽隐杆线虫中的新发现表明，DR可以增加活性氧水平，并诱导氧化应激抵抗反应，这对其延长寿命的效应至关重要。这种“线粒体兴奋效应”依赖于AMPK，AMPK是一种营养状态和线粒体应激的传感器，通过Raptor和TSC2的磷酸化调节许多细胞过程，包括mTORC1。虽然“线粒体兴奋效应”尚未在小鼠中得到正式验证，但d-葡萄糖胺对糖酵解的化学抑制延长了秀丽隐杆线虫和C57BL/6小鼠的寿命，很可能就是通过增加活性氧水平实现的。另外，补充抗氧化剂会阻碍锻炼对人体的获益，甚至可能增加癌症风险。总之，现有数据表明DR的获益并非通过减少氧化应激实现。  

特定饮食的影响

很明显，古老的格言“卡路里只是卡路里”并不准确，因为新的数据显示饮食成分和进食时间在调节关键的衰老途径中起着重要作用。

蛋白质限制。

近期的研究发现，限制总蛋白质或特定的必需氨基酸可以延长果蝇寿命，而不依赖于钙的摄入量，这再次激发了人们对蛋白质限制的兴趣。对啮齿类动物的研究已经证实，蛋白质限制促进长寿的作用不受卡路里摄入的影响。在Partridge实验室完成的果蝇研究，强化了是蛋白质的限制而不是卡路里的减少使DR延长寿命的理论。

许多西方社会中，成人预计每日蛋白质摄入量约为90-100g（约70-85%为动物蛋白质），是美国医学研究所建议摄入量的两倍。越来越多的数据表明，过多摄入蛋白质可能导致胰岛素抵抗和2型糖尿病，并通过过度刺激AKT−mTOR途径和抑制FGF21信号诱发其他长期负面的健康后果。在一项减肥试验中，在减少相同体重的情况下，摄入相对高蛋白质（1.3g/kg/d）的女性没有出现与摄入正常蛋白质（0.8g/kg/d）女性一致的胰岛素敏感性增加。高蛋白摄入抵消了减肥对胰岛素抵抗的有益影响，并在腹部和肝脏的脂肪堆积显著减少的情况下，由于代偿性的高胰岛素血症引起促衰老和促癌的效应。

相反，在回顾性与前瞻性研究中发现，长期坚持满足生理需求即可的蛋白质饮食（0.8g/kg/d）是有益的。最近一项RCT研究发现，短期限制蛋白质摄入可显著降低超重和轻度肥胖且不限制卡路里摄入的中年男性的脂肪质量和血糖水平。低蛋白摄入的好处可能在生命早期就已经开始：喂养与母乳类似的低蛋白配方奶的新生儿，与使用相同热量的高蛋白配方奶的婴儿相比，儿童期肥胖的风险降低。虽然蛋白质限制对人类寿命的影响尚不清楚，但世界上最长寿的冲绳人的传统饮食中热量仅有9%来源于蛋白质。

限制蛋氨酸。

有假设认为，选择性减少特定的必需氨基酸可能足以延长健康寿命，而不依赖于总蛋白质和卡路里的摄入量。蛋氨酸、苏氨酸、色氨酸和支链氨基酸（BCAAs）都被认为是潜在的候选。

1993年，Orentreich及其同事观察到，终生约80%的蛋氨酸限制可使雄性大鼠的寿命延长30%。这一发现随后在小鼠中也得到验证。此外减少蛋氨酸的摄入有利于素食人群的健康。蛋氨酸是大多数蛋白质翻译起始所必需的，因此，限制蛋氨酸对蛋白质翻译有直接影响，强烈下调了蛋白质合成。除了有益于健康衰老的作用外，蛋氨酸还具有重要而独特的代谢作用，这可能也是其获益的机制之一。

许多对蛋氨酸减少的代谢适应都归因于激素FGF21的作用，在年轻和老年小鼠中，该激素水平因蛋氨酸限制或消耗而上调。蛋氨酸的饮食摄入减少会促进白色脂肪组织发生FGF21依赖性褐化，从而增加能量消耗。膳食补充半胱氨酸则可以中断蛋氨酸限制对FGF21水平、肥胖和能量消耗的影响。

膳食蛋氨酸水平的改变显著而迅速地导致其代谢产物——通用甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）、半胱氨酸（抗氧化剂谷胱甘肽的关键前体）以及气态信使硫化氢（H2S）水平的变化。限制蛋氨酸会导致SAM水平大幅降低，并影响DNA和组蛋白甲基化。SAM和S-腺苷同型半胱氨酸等代谢物水平的变化被认为可以促进成年小鼠随着年龄的增长对肝脏DNA低甲基化的保护作用。而H2S是一种内源性产生的强大的血管抑制剂，可能有助于预防多种年龄相关疾病。  

mTORC1通过SAMTOR感应SAM水平，SAM水平降低会引起mTORC1信号降低。然而，即使蛋氨酸完全耗尽也不会显著改变肝脏mTORC1的活性，缺乏肝脏Tsc1的小鼠能持续激活肝脏mTORC1,且对蛋氨酸缺乏的饮食有正常反应。蛋氨酸限制对衰老保护作用的分子机制还有待进一步研究。

限制BCAAs

、血液中BCAAs（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）水平升高与人类肥胖和糖尿病有关。在小鼠中，限制BCAA的饮食再现了蛋白质限制的许多有益效果，包括减少肥胖、增加糖耐量和增加能量消耗，但没有增加FGF21水平。这些效应很大程度上是通过限制异亮氨酸，可以说蛋白质限制的有益代谢效应取决于异亮氨酸限制。相反，高BCAA饮食与脂肪量增加、体重增加、食欲过剩以及胰岛素抵抗有关。BCAA是有效的mTORC1激动剂，膳食补充和循环中BCAAs的水平与小鼠肝脏中mTORC1的激活相关。将BCAAs重新引入蛋白质限制性饮食可终结对mTORC1信号的影响，这一结果强调了BCAAs在mTORC1活性中的关键作用。

色氨酸或苏氨酸限制。

在1970s和1980s的研究报告中，限制色氨酸摄入增加了小鼠和大鼠的总体寿命和最长寿命，延缓了包括癌症在内与衰老相关的疾病。然而直到最近才发现，色氨酸限制可能是一种老年保护干预，例如布洛芬，一种色氨酸摄取抑制剂，可以延长酵母、蠕虫和果蝇的寿命。色氨酸的代谢产物包括NAD+，是新陈代谢的关键调节因子，也是激活sirtuin家族的必要辅助因子。  

色氨酸限制对哺乳动物衰老的影响直到最近才再次成为直接研究对象，一项近期研究发现，血清色氨酸水平与糖尿病的发病有关。色氨酸水平与人类认知功能也呈负相关。此外，限制色氨酸摄入会诱导FGF21的表达，并在小鼠中重现了蛋白质限制饮食的代谢效应。

另一项研究调查了膳食中的9种必需氨基酸，试图确定哪些氨基酸对蛋白质限制的代谢效应发挥作用，该饮食模型中5%的热量来自酪蛋白。有趣的是，在这种饮食结构中，限制苏氨酸的摄入模拟了蛋白质限制的效果，增加了能量消耗以及胰岛素敏感性。 

进食频率和时间的影响

与大多通过减少每一餐的卡路里来进行DR的人类不同，饥饿的DR啮齿类动物会在1-4小时内（取决于小鼠的品种）吃完它们每天一次的限量食物，之后则是长时间的禁食。包括每日强制禁食的这种喂养干预措施被证明具有代谢益处，并延长了小鼠的寿命。我们最近使用了一系列饮食方案来分析减少热量摄入和强制禁食对DR的代谢、分子机制以及老年保护作用的影响。我们发现，每日强制禁食是DR引起胰岛素敏感性和供能选择变化以及产生对虚弱、认知和寿命等老年保护作用所必需的。此外，我们还发现每天长时间禁食而不限制热量就足以再现DR引起的代谢表型和转录特征。因此，餐间禁食是啮齿类动物DR的关键组成部分。

这些结果结合隔日禁食对小鼠健康寿命的有益影响，开辟了一个全新的、令人兴奋的转化研究领域并已取得了进展。啮齿类动物模型中的“间歇性禁食”通常指每隔一天24小时完全禁食，而在人类中，它包括多种方案，例如隔天或每周不连续的两天（5:2饮食）禁食或进行严格的DR（每天摄入500–600 kcal）。另一种间歇性禁食形式是限时进食，包括在4-12小时内吃完所有的日常食物，然后在剩余时间内禁食。长时间的定期禁食，持续2-7天并周期性重复是DR的一种极端形式，但可能对特定的临床适应症有益。

在将啮齿类动物身上的发现转化至人类的过程中，一个经常被忽视的问题是，人类的禁食时间可以远远长于老鼠（图3）。另一个考虑因素是，在进食日，实验室啮齿动物会食用营养均衡的食物；相比而言，大多数人类则会食用不健康的西式致肥胖食物，即使在DR期间，这些食物也会对代谢和肠道微生物健康产生负面影响，并加剧维生素和矿物质的缺乏。另一项与实验室动物不同的是，许多肥胖的成人同时在服用一系列药物（如抗糖尿病和抗高血压药），可能会产生严重的负面效果甚至潜在的致命后果，包括低血压和严重低血糖。

间歇性禁食对寿命和健康的影响。

每隔一天或每周两次24小时禁食可以延长小鼠和大鼠的寿命。通过对突触可塑性的刺激作用，啮齿类动物的间歇性禁食还可以降低多种慢性病的发病率，包括中风、心肌病、高血压、糖尿病和一些神经退行性疾病。但是对癌症的防护并不普遍，一些研究甚至报告了间歇性禁食的促癌作用。

慢性DR和间歇性禁食可诱导几种常见通路。包括由代谢/激素修饰诱导的多种转录因子激活，从而减少氧化应激和炎症反应，增强自噬、线粒体吞噬和组织修复能力。。

禁食期间，血浆非酯化脂肪酸和酮体水平出现短暂升高的代谢开关是间歇性禁食的一个特殊特征，而不会见于慢性DR（限制分配的食物在一天中等分）。β-羟基丁酸酯与两种G蛋白偶联受体GPR109A和GPR41结合，作为内源性组蛋白脱乙酰酶抑制剂，引起基因表达和下游信号通路的广泛修饰，从而保护机体免受氧化应激。然而，小鼠和人类对急性禁食的反应是不同的；在成年C57BL/6J小鼠中，血浆酮体水平在禁食4-7小时后开始升高，在24小时左右达到峰值。相比之下，成人一夜禁食后生成的酮体可以忽略不计；而血浆β-羟基丁酸水平则在18-24小时后缓慢上升（女性比男性更快），在2周后达到峰值。

虽然还没在非人灵长类动物中使用间歇性禁食的研究，但一些短期的RCT研究表明，禁食对人类有潜在的有利影响。然而，并非所有研究都证明了这一点，与啮齿类动物不同的是，在啮齿类动物中，间歇性禁食的一些代谢适应与食物摄入和体重减轻无关；而控制良好的人体研究则表明，为了改善健康则需要限制能量的摄入。因此，从啮齿类动物间歇性禁食研究中获得的可转化经验可能有限。

长时间的、周期性的禁食。

与间歇性禁食不同，长时间的周期性禁食指持续超过24小时，每月重复一到两次的DR方案。由于只饮水的禁食超过48-60小时（取决于品种）对小鼠来说是致命的，所以替代的选择是喂食少量的低蛋白质和低碳水化合物、高不饱和脂肪的食物，提供10-50%正常采食量。16月龄的C57BL/6小鼠每月两次以模拟禁食饮食喂养4天，在保持瘦肉和骨量的同时，体重和内脏脂肪堆积减少。这种模拟禁食的饮食方案还能减少癌症负荷，恢复免疫系统活力，改善运动和记忆能力，并使中位寿命（尽管不是最长寿命）增加了11%。

在小鼠自身免疫性脑脊髓炎模型中，每周3天的模拟禁食饮食抑制自身免疫并诱导少突胶质前体细胞再生和轴突再髓鞘化。这表明模拟禁食饮食可能通过短暂抑制AKT、PKA和mTOR通路激活干细胞或其他再生过程。同样，每周4天的模拟禁食饮食可以治疗2型和1型糖尿病，使1型糖尿病小鼠模型恢复胰岛素生成。

临床前数据表明，长期禁食和模拟禁食饮食可以在荷瘤小鼠中诱导不同的抗应激反应，这能最大限度地提高化疗对癌细胞的毒性，同时保护正常细胞。禁食期间对应激的抵抗增加与化疗药物活性增加有关，其机制是降低循环IGF1、胰岛素和瘦素水平，通过上调EGR1和PTEN抑制AKT–mTOR信号。

在最近一项针对Her2阴性II/III期乳腺癌患者的RCT研究中，每周4天的模拟禁食饮食能够增强肿瘤对新辅助化疗的放射性和病理性反应，并减少T细胞的DNA损伤。一些小型的初步临床研究表明，化疗前和化疗期间禁食可以减少化疗的不良反应并提高生活质量。

限时进食。

临床前和流行病学数据显示，与昼夜节律不同步和/或在较长时间内进食会损害新陈代谢健康。在小鼠中，限制时间喂食（每天8小时进食）可以恢复混乱的生物钟节律，防止肥胖、脂肪肝、胰岛素抵抗、高胰岛素血症和炎症反应，而不受卡路里和脂肪摄入量的影响。而通过遗传操纵生物钟基因（如Clock、PER1和Cry）来破坏昼夜节律，则可以诱导肥胖，改变葡萄糖代谢并减少小鼠的寿命；当不规律的喂养使得外周生物钟与中枢节律不一致时会引起胰岛素抵抗和糖耐量异常。  

非人灵长类动物“提早限时进食”（6am-2pm）的数据仅有一项在老年黑长尾猴中的研究，显示HDL-C和反向胆固醇外流显著增加，但脂肪量没有变化。这与一项涉及多囊卵巢综合征女性的RCT研究结果一致，该试验中，提早进食组（早餐980-kcal、午餐640-kcal和晚餐190-kcal）与进食相同热量的晚期进食组（早餐190-kcal，午餐640-kcal，晚餐980-kcal）相比，体重减轻更多、胰岛素敏感性更高、循环睾酮水平更低以及排卵率更高。在糖尿病前期男性中进行的一项为期6周的随机、交叉、控制相同热量饮食的试验中发现，独立于体重减轻，提早限时进食（6小时进食时间，3pm前吃完晚发）没有改善血糖、IL-6和C-反应蛋白水平，但改善了胰岛素敏感性、β细胞反应性以及血压；然而，提早限时进食显著增加了血浆甘油三酯和总胆固醇水平。一些针对超重个体的小型短期（2-4个月）试点研究表明，限时进食（每天8-12 小时）对体重和身体构成有益，但大型RCT研究TREAT挑战了这些结果。该研究中，超重或肥胖的男女被随机分到限时进食组（每天8小时）为期3个月，没有获得体重减轻以及任何心脏代谢或葡萄糖稳态的改善。虽然限时进食对人类有益效果的潜在分子机制在很大程度上还是未知的，但在健康人群中，连续30天从黎明到日落的禁食（约14小时）显示出抗癌和抗糖尿病的血清蛋白质组学特征。有必要进行长期的RCT研究，以确定限时进食在其他心血管代谢疾病的一级和二级预防中改善代谢健康的有效性。

总结  

关于DR的作用及其临床可转化性的许多问题仍没有答案。未来十年的研究将侧重于了解精确的饮食成分——氨基酸、特定的糖、脂肪和微生物代谢产物——如何调节健康和长寿，以及这些成分如何与DR饮食、运动和认知训练以及其他生活方式因素相互作用。此外，条件性基因失活和突变工具的不断发展将允许更大范围的上位性实验来确定DR延长健康和寿命的途径。虽然我们相信促进健康的饮食和习惯是预防多种慢性病以及促进人类和环境健康的最具成本效益的方法，但对这些途径的认识可能有助于开发老年保护药物，从而加强对健康生活方式的影响。

最后，需要考虑的一个关键点是人类的遗传异质性，研究饮食对不同品种小鼠作用的试验表明，基因和表观遗传背景决定了其对饮食干预，包括DR的反应。我们希望很快这些发现可以被临床转化为个性化的食疗方案，使每个人通过优化自己吃什么、什么时候以及吃多少来达到改善健康、延长寿命的目标。

编译：施芸岑，翁梅琳

审校：张军，缪长虹

参考文献：Cara L.G., Dudley W.L. & Luigi F. Molecular mechanisms of dietary restriction promoting health and longevity. Nat Rev Mol Cell Biol. 2022 Jan;23(1):56-73. doi: 10.1038/s41580-021-00411-4.  

Supplementary information

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