石榴的代谢产物可提高免疫系统抗癌能力

结直肠癌（CRC）是全球第三大确诊癌症，虽然近年来免疫治疗的发展使无数患者获益，但是，却仍有不少患者无法从免疫治疗中获益。其中一个很重要的原因，就是受限于肿瘤微环境中T细胞排斥或衰竭。

有许多途径会导致T细胞的表型和功能发生改变，其中，线粒体动力学被认为可以改变CD8+T细胞的命运。考虑到有丝分裂对上皮细胞和T细胞的潜在积极影响，通过促进有丝分裂来增强肿瘤微环境中的T细胞的适应性是癌症治疗的一个有吸引力的策略。然而，目前临床上尚无可行的诱导有丝分裂治疗癌症的方法。

德国法兰克福大学医院的研究人员将目光投向了尿石蛋白A（下称UA）。这是一种天然代谢物，由富含鞣花单宁的石榴、树莓等食物经肠道菌群代谢后产生。在人体中，随着年龄的增长，微生物群的变化会导致UA的产出减少，所以，老年人产生的UA通常不到年轻人的一半。

据报道，UA可以诱导体内有丝分裂吞噬，减缓衰老相关疾病的进展。UA在单细胞中具有免疫调节作用，减轻各种炎症的程度，并通过扩增调节性T细胞或阻断辅助性T细胞的浸润，对适应性免疫产生影响。研究人员假设，通过UA诱导线粒体吞噬有可能增强抗肿瘤免疫。

研究人员给每周注射一次致癌原的小鼠喂食含有UA的饮食（2.28g/kg），结果发现UA可显著降低肿瘤的发生率和肿瘤的大小（图1B-1D），并伴有CD3+T细胞向结肠粘膜的浸润增加（图1E和1F）。

（论文图表截图）

为了验证UA的治疗潜力，研究人员给荷瘤小鼠补充UA，随后观察到肿瘤生长显著降低，CD8+T细胞浸润增强（图1L–1N）。而在缺乏成熟T细胞和B细胞的荷瘤小鼠身上，UA的保护作用被抵消（图10）。这表明UA诱导的肿瘤抑制需要依赖T细胞，同时，UA提高了肿瘤对PD-1阻断的敏感度，可与现有的免疫疗法产生协同作用。

进一步的研究显示，UA能通过激活线粒体自噬，促进线粒体的循环和更新，这样一来，T细胞中老化和受损的线粒体被清除掉，取而代之的是健康的线粒体。通过这一过程，T细胞的遗传程序被改变，促进了T记忆干细胞（TSCM）的扩增，从而为免疫系统提供活力十足的T细胞，诱导出强烈的抗肿瘤CD8+T细胞免疫。这解释了UA与免疫检查点阻断或过继性T细胞治疗相结合对癌症治疗的益处。

研究人员指出，UA诱导T细胞Pink1依赖性有丝分裂，是早期肠肿瘤发生过程中增强抗原呈递的重要机制。它通过双重机制促进适应性T细胞反应：增强肿瘤上皮中的抗原表达，直接影响T细胞命运。

（论文总结图截图）

研究团队表示，这项研究的重点不是肿瘤细胞，而是对抗癌症的天然防御系统。研究结果令人兴奋，因为对于目前仍缺少有效治疗方法的晚期结直肠癌来说，UA与现有的免疫疗法联合治疗，可能具有临床应用价值，有望改善结直肠癌和其它癌症的治疗。下一步将设计临床试验，以继续深入研究UA在临床中的应用。

参考文献：

Denk D, Petrocelli V, Conche C, et al. Expansion of T memory stem cells with superior anti-tumor immunity by Urolithin A-induced mitophagy[J]. Immunity, 2022.