房间隔缺损合并三尖瓣反流的研究进展

导读：房间隔缺损（ASD）是常见的先天性心脏病之一，占所有先天性心脏病的8%~13%。三尖瓣反流（TR）在ASD中常见，特别是在成人患者中。轻度TR在未患ASD的正常人中也可见，因此被认为是一种良性的功能性病变。有研究认为，所有ASD合并TR的患者，即使是无明显TR或轻度TR也可能存在三尖瓣环扩张，导致中至重度TR；中至重度的TR可导致不可逆心肌损伤和不良结果。对于ASD合并TR患者，在ASD闭合后，大部分患者TR会有改善，但是仍有部分患者的TR加重或者引起心力衰竭等，老年患者则会出现更多的并发症。虽然ASD的治疗已经获得了良好的疗效，但对ASD合并TR的患者，是否需要进一步对三尖瓣进行积极的干预治疗，仍是一个问题。近年来，TR逐渐被认识和重视，TR的诊治也有了很大的进展。但对于ASD合并TR的诊治，并未有明确的标准。

TR的分类以及ASD合并TR的流行病学分析

TR可分为原发性TR、孤立性TR、继发性TR。ASD患者合并的TR属于继发性TR。继发性TR又称功能性TR，常继发于右心室功能障碍、肺动脉高压或诱发右心室扩张的左心疾病，占全部TR的90%。成年期未闭合的ASD常伴功能性TR。有研究显示，单中心736例ASD患者（年龄2个月~80岁）中，TR患者占13.3%。对于成人ASD患者，Takaya等研究中，所有患者均有TR，其中TR分级为中至重度的患者占27%。而Chen等研究中，年龄＞60岁的ASD患者中，中至重度TR患者则达到了49.3%，可见随年龄的增长，ASD伴功能性TR更为常见。

ASD闭合后存在的不同程度功能性TR称为持续性TR，临床研究中对其定义各不相同。有学者认为ASD闭合术后4个月，TR级别未改变则为持续性TR。Fang等以术后3个月时近端等速表面积（PISA）半径≥6 mm定义为持续性TR。Toyono等则将持续性TR定义为ASD闭合后的中重度TR，该研究中持续性TR占ASD闭合前中至重度TR的50%。

ASD合并功能性TR的机制

ASD常伴随心房水平的分流，通过心房缺损处的血流方向和大小，由缺损大小和左右两心房的相对压力决定。左右两心房的相对压力与左右心室的顺应性相关。右心室高顺应性导致房水平的分流常由左向右分流通过ASD。ASD状态下，体循环压力高，左心房压力高于右心房，且左心室的充盈阻力大于右心室，大量的血液从左心房经缺损处流向右心房，导致右心房扩大，右心室容量超负荷，三尖瓣相对关闭不全，引起功能性TR。同时，右心房容量超负荷又使得肺血流量增加，导致感染，心脏负荷加重，反过来引起右心衰竭。

TR的形成主要与右心室的功能、大小以及三尖瓣环扩张有关。ASD患者导致右心室容量超负荷容易引起进行性运动不耐受、心律失常、心力衰竭和过早死亡，同时右心室在功能性TR中也起着重要的作用。Ali等在右心室扩张和肺循环与体循环血流量比值（Qp/Qs）＞1.5的20例继发孔型ASD患者中均观察到中重度TR。右心房压超负荷或容积超负荷和（或）环形扩张导致三尖瓣环扩张，乳头肌和三尖瓣叶移位，三尖瓣不能正确关闭是功能性TR的主要机制。一旦三尖瓣环扩张，其大小就不能自行恢复正常，可能会继续扩大。De Meester等则认为TR还与肺动脉压力升高相关。运动时肺动脉平均压力的增加可能导致右心室水平结构改变，从而导致TR。但也有学者认为，肺动脉高压或右心室扩张与TR无直接关系，是由于三尖瓣的环状扩张引起的。这就是为什么并不是所有严重的肺动脉高压患者都会出现明显的TR，部分患者会表现为轻度TR。

超声心动图评估

常见超声心动图

超声心动图是ASD以及TR的理想成像工具，对评估筛选适合行ASD介入封堵术的ASD合并TR患者、实时指导手术、评估封堵手术的有效性和并发症以及长期随访至关重要。常见超声心动图主要包括经胸超声心动图（TTE）、经食管超声心动图（TEE）以及心腔内超声心动图（ICE）。

TTE是使用最广泛的超声模式，它是非侵入性的，易于重复，相对便捷和快速，并为所表现的异常结构提供了较好的呈现。TTE尤适用于儿童，因为在儿童中，超声图像质量优于成人，通常被允许用于完整的诊断研究，因此TTE被用来进行儿童患者的选择和ASD介入封堵术的术中指导。

TEE提供了比TTE更好的图像质量，提高了瓣膜结构的可视化，改善了对TR严重程度的评估，也揭示了潜在的病理结构。三维TEE对于ASD闭合有特定的优势，与ASD相关的大部分重要细节都可以在一个视图中看到，包括ASD的大小、形状、方向、孔数和边缘状态，同时可以很容易地观察到高分辨率的三维细节，ASD的位置与周围结构的空间关系清晰可见。但TEE长时间的食管插管以及全身麻醉可能导致患者不适，引起食管损伤或误吸等并发症发生。

ICE最大的优势是可以在无镇静作用下使用，特别适用于老年人或体弱的患者。然而，使用ICE需要静脉通路，这可能引发血管损伤、血栓和（或）出血、血肿。此外，ICE观察深度有限，所以不能广泛应用于与结构性心脏病相关的介入治疗。

ASD测量

ASD一般从剑突下、心尖部和胸骨旁短轴的角度进行评估，剑突下是最重要的声窗。剑突下声窗测量ASD距下腔静脉的距离是衡量封堵ASD各边缘情况最重要的条件。根据最新指南，距下腔静脉的距离≥7mm的ASD介入封堵术的成功率以及安全性较高。

TR程度分级

由于缺乏严重程度的定量标准，TR严重程度的评估受到了阻碍。对于ASD大小不同的患者，ASD越大，其TR越严重，可能是由左向右分流量增大所致。目前的共识是根据TR的面积、缩流束截面积、PISA，将TR分为轻度、中度和重度。新的分级方案整合了目前关于TR严重程度的了解，以及介入治疗后临床相关的TR严重程度的降低，除轻度和中度TR外，对严重的TR进行了更细致的分级（分为重度、大量以及更严重的TR），使用定量超声心动图参数确定结果，深化了重度TR与心血管不良事件的关系。

根据美国心脏协会/美国心脏病学会（AHA/ACC）指南，四腔心切面舒张末期直径≥40 mm或＞21mm/m²为重度TR。Dreyfus等提出了一种新的三尖瓣功能病理分期系统，通过TR严重程度、环状扩张和小叶粘连模式，更准确地反映疾病的严重程度，有助于指导在左侧心脏瓣膜手术中，特别是当TR不太严重时，三尖瓣上同时进行手术干预必要性的决策。这些参数也将有助于确定在三尖瓣手术中是否需要额外的外科修复技术。

治疗

ASD的介入治疗已经在临床应用广泛，但ASD介入封堵术有严格的条件限制，不能完全替代外科手术。近年来随着经皮房室瓣技术的发展，TR的治疗有了新的发展前景。然而，TR的介入治疗相对于传统外科手术的优越性还没有达成共识。

药物治疗

药物治疗主要针对右心超负荷以及肺动脉高压，用于减轻右心室压力以及容量负荷。最常用药物为利尿剂，通过肾排出一定的水分，减少全身的血容量，使得回心血量减少。研究证实，ASD患者降低肺动脉压的治疗会减轻TR。对于在运动过程中出现轻度持续性TR和肺动脉压力升高的患者，给予针对性的血管扩张剂，降低肺动脉压力的同时，也可减轻TR的严重程度，这可能是由于减少了右心室容量负荷，右心室功能及预后得到了改善。

介入治疗

介入治疗是ASD合并TR一种有效和安全的治疗方法，很大程度上可以改善TR的预后。相较于外科手术，介入治疗创伤小、复苏时间短、费用少、恢复快。但对于ASD合并TR的患者，具有足够边缘的继发孔型ASD才可以行ASD介入封堵术。介入治疗虽然不能完全解决中度/重度TR的问题，但临床效果良好，提示ASD介入封堵术适用于合并TR的成人患者。

介入治疗三尖瓣疾病是非常具有吸引力和前景的技术。近年来，介入治疗TR的方法不断推出，包括瓣叶边缘对合、瓣环成形、异位瓣膜置入以及三尖瓣置换等。经皮异位三尖瓣置入术已作为严重TR患者的一种治疗选择，但相关临床试验仍在进行中。

外科手术

ASD合并TR患者的外科手术不仅要关注ASD的问题，还有TR的严重程度。不能行ASD介入封堵术的继发孔型ASD（ASD过大、边缘差）以及其他类型的ASD患者大部分选择外科手术治疗，但对于可行ASD介入封堵术的ASD合并严重TR患者，是否需要外科手术一并处理TR并没有统一标准。TR的外科治疗主要是三尖瓣成形术以及三尖瓣置换术。三尖瓣成形术是目前手术治疗功能性TR的主要方法，其目的是纠正三尖瓣环状扩张，恢复其几何结构，包括缝合线成形术和人工瓣环成形术，特别适用于ASD合并瓣环扩张的功能性TR。而对于原发性TR，三尖瓣置换术可能是更好的选择。

介入治疗以及外科手术的临界点

消除TR并不是绝对的优先，需权衡利弊。目前对于三尖瓣正常的ASD患者预防性修复三尖瓣是不推荐的，因为其可能会对患者造成净伤害。对于ASD合并TR的患者，ASD介入治疗术后残余TR的治疗选择很重要，即选择单纯介入治疗还是外科手术关闭联合三尖瓣修复。功能性TR时，环形扩张始终存在，显著环形扩张的存在越来越多地被用作ASD介入治疗合并三尖瓣修复术的指标。最大收缩早期直径或最小收缩末期直径＞27mm、最大收缩末期直径＞40mm、平均舒张环直径四腔心切面＞51mm、短轴＞54mm，提示有严重的环形扩张，需要行三尖瓣成形术，不管有无严重的TR。研究显示近一半患者在ASD闭合后出现持续性TR，提示三尖瓣成形术应在ASD闭合时进行。

研究认为，肺动脉收缩压＞60mmHg（1mmHg=0.133kPa）时，患者ASD介入封堵术后有中重度TR，建议行三尖瓣成形术；肺动脉收缩压＜60mmHg时，患者在ASD闭合后不太可能出现严重TR，可以通过介入治疗来安全闭合缺损。ASD闭合前存在肺动脉高压提示持续性TR，因此，对于中重度TR合并肺动脉高压的成人患者，在ASD闭合时应考虑三尖瓣外科手术矫治。同时，无论介入治疗还是外科手术，手术时机也取决于右心室功能。2014年AHA/ACC的指南对于临床表现不明显（无症状或轻微症状）的重度TR患者，建议在右心室功能障碍之前进行三尖瓣手术（Ⅱb类，C级）。2012年欧洲心脏 病学会/欧洲心胸外科学会指南强烈建议有症状的重度TR患者在无右心室功能障碍的情况下进行三尖瓣手术（Ⅰ类，C级）。在无症状患者中，重度TR行三尖瓣手术的治疗效果是不确定的。

术后持续性TR的相关因素

有研究表明，ASD闭合前右心房容积、右心室容积、肺动脉收缩压、年龄、心功能分级和ASD闭合后持续性TR有显著相关性。年龄≥60岁，右心房舒张末期面积指数≥10cm²/m²，右心室收缩压≥44mmHg，三尖瓣瓣环收缩偏移≤2.3cm可作为ASD闭合后中度至重度TR的独立预测因素，以上述四个指标的OR值简易加权后进行累积风险评分，当累积风险评分≥4分，术后随访中度/重度TR的预测概率为≥75%。累积风险评分（0~5分）越高，提示术后中度/重度TR的可能性越大。也有研究证实，年龄和肺动脉收缩压是ASD闭合后持续性TR的危险因素，ASD患者在40岁以后被诊断为肺动脉高压、TR或右心室扩张的可能性更大。收缩期肺动脉压＞60mmHg可以预测术后持续性TR；当肺动脉收缩压＜50mmHg时，ASD闭合后持续性TR不严重。三尖瓣环径＞3.5cm和远端三尖瓣间隔小叶角＞30°，能预测ASD闭合后的持续性TR。心房颤动和纽约心脏病协会心功能分级与术后中度/重度TR明显相关。

预后

任何程度TR的存在都与不良临床结果相关，与轻度TR相比，中度和重度TR预后较差，死亡率随TR严重程度的增加而增加。在ASD闭合后，严重TR明显减轻，死亡率也降低；而21.6%患者仍然存在严重的持续性TR，这可能是由于长时间的容量负荷过重后，右心室重构能力受损，或者与年龄的增长以及严重增加的肺血管阻力和（或）不可逆的肺血管变化有关。同一程度的TR患者，接受三尖瓣手术的患者生存可能性显著增加。此外，B型利钠肽水平升高（＞200 pg/ml）的严重TR患者，其生存期相应降低。

总结

单纯的ASD介入封堵术可有效改善ASD合并TR患者的TR以及临床症状，外科手术处理ASD合并TR也是可行方案，但对于二者的界限模糊不清。目前关于ASD合并TR的研究大多是回顾性研究，而且样本量小，随访评估时间短，不能很好地评估ASD闭合后长时间TR的变化，还需前瞻性以及大样本的研究证实。此外，这些患者基本都是成人或者是老年人，没有关于儿童的病例，可能是因为ASD合并TR的患儿，TR程度轻，发病时间短，症状轻微，但仍有待研究。（来自瓣膜中心）

参考文献

1.Rao P.S. Management of congenital heart disease：state of the art；part I-acyanotic heart defects[J]. Children（Basel），2019，6（3）：42.

2.Arsalan M， Walther T， Smith RL 2nd， et al. Tricuspid regurgitation

diagnosis and treatment[J]. Eur Heart J，2017，38（9）：634-638.

3.Dreyfus GD， Corbi PJ，Chan KM，et al.Secondary tricuspid regurgitation or dilatation：which should be the criteria for surgical repair[J]? Ann Thorac Surg，2005，79（1）：127-132.

4.Prihadi EA， van der Bijl P， Gursoy E， et al. Development of signififi cant tricuspid regurgitation over time and prognostic implications：new insights into natural history[J]. Eur Heart J，2018，39（39）：3574-3581.

5.Nakagawa K， Akagi T，Taniguchi M，et al. Transcatheter closure of atrial septal defect in a geriatric population[J].Catheter Cardiovasc Interv， 2012，80（1）：84-90.

6.Cherry SV，Jain P，Rodriguez-Blanco YF，et al.Noninvasive evaluation of native valvular regurgitation：a review of the 2017 American Society of Echocardiography guidelines for the perioperative echocardiographer[J]. J Cardiothorac Vasc Anesth，2018，32（2）：811-822.

7.Rodés-Cabau J，Taramasso M，O’Gara PT.Diagnosis and treatment of tricuspid valve disease：current and future perspectives[J].Lancet，2016，388（10058）：2431-2442.

8.蒋连勇，丁芳宝，黄健兵，等. 房间隔缺损合并三尖瓣反流行房间隔缺损封堵术的疗效分析[J]. 中国胸心血管外科临床杂志，2014，21（5）：624-627.

9.Takaya Y， Akagi T， Kijima Y， et al. Functional tricuspid regurgitation after transcatheter closure of atrial septal defect in adult patients：long-term follow-up[J].JACC Cardiovasc Interv，2017，10（21）：2211-2218.

10.Chen L，Shen J，Shan X，et al.Improvement of tricuspid regurgitation after transcatheter ASD closure in older patients[J]. Herz，2018，43（6）：529-534.

11.Bach Y，Abrahamyan L，Lee DS，et al. Long-term outcomes of adults

with tricuspid regurgitation following transcatheter atrial septal

defect closure[J]. Can J Cardiol，2022，38（3）：330-337.

12.Fang F，Wang J，Yip GW，et al.Predictors of mid-term functional tricuspid regurgitation after device closure of atrial septal defect in adults：impact of pre-operative tricuspid valve remodeling[J]. Int J Cardiol，2015，187：447-452.

13.Toyono M，Krasuski RA，Pettersson GB，et al.Persistent tricuspid regurgitation and its predictor in adults after percutaneous and isolated surgical closure of secundum atrial septal defect[J].Am J Cardiol，2009，104（6）：856-861.

14.Le Gloan L，Legendre A，Iserin L，et al.Pathophysiology and natural history of atrial septal defect[J].J Thorac Dis，2018，10（Suppl 24）：S2854-S2863.

15.Calafifi ore AM，Bartoloni G，Al Amri H，et al.Functional tricuspid

regurgitation and the right ventricle：what we do not know is more than

we know[J]. Expert Rev Cardiovasc Ther，2014，10（11）：1351-1366.

16.Ali M，Salah El-Din H，Bakhoum S，et al.Feasibility of percutaneous closure of atrial septal defects in adults under transthoracic echocardiography guidance using the fifi gulla atrial septal defect occluder Device[J].J Saudi Heart Assoc，2018，30（1）：21-27.

17.De Meester P，Van De Bruaene A，Herijgers P，et al. Increased pulmonary artery pressures during exercise are related to persistent tricuspid regurgitation after atrial septal defect closure[J]. Acta Cardiol，2013，68（4）：365-372.

18.Mutlak D， Aronson D， Lessick J， et al. Functional tricuspid regurgitation in patients with pulmonary hypertension：is pulmonary artery pressure the only determinant of regurgitation severity[J]?Chest，2009，135：115-121.

19.Silvestry FE，Cohen MS，Armsby LB，et al. Guidelines for the echocardiographic assessment of atrial septal defect and patent foramen ovale：from the American society of echocardiography and society for cardiac angiography and interventions[J]. J Am Soc Echocardiogr，2015，28（8）：910-958.

20.Boudoulas KD， Marmagkiolis K， Boudoulas H. Atrial septal defect sizing and transcatheter closure[J].Cardiology，2019，142（2）：105-108.

21.Deri A， English K. Echocardiographic assessment of left to right shunts：atrial septal defect，ventricular septal defect，atrioventricular septal defect， patent arterial duct[J]. Echo Res Pract，2018，5（1）：R1-R16.

22.黄国明，丁仲如，涂晓文，等. 巨大房间隔缺损介入封堵治疗的可行性和安全性评价[J]. 国际心血管病杂志，2008，35（3）：188-191.

23.孙锟，李奋，张智伟，等.儿童常见先天性心脏病介入治疗专家共识[J]. 中华儿科杂志，2015，53（1）：17-24.

24.Zoghbi WA， Enriquez-Sarano M， Foster E， et al. Recommendations for evaluation of the severity of native valvular regurgitation with two-dimensional and doppler echocardiography[J]. J Am Soc Echocardiogr，2003，16（7）：777-802.

25.Hahn RT， Zamorano JL. The need for a new tricuspid regurgitation

grading scheme[J]. Eur Heart J Cardiovasc Imaging，2017，18（12）：1342-1343.

26.Nishimura RA，Otto CM，Bonow RO，et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease：executive summary：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines[J]. Circulation，2014，129（23）：2440-2492.

27.Dreyfus GD，Martin RP，Chan KM，et al. Functional tricuspid regurgitation：a need to revise our understanding[J]. J Am Coll Cardiol，2015，65（21）：2331-2336.

28.Toyono M， Fukuda S， Gillinov AM， et al. Diffff erent determinants of residual tricuspid regurgitation after tricuspid annuloplasty：comparison of atrial septal defect and mitral valve prolapse[J]. J Am Soc Echocardiogr，2009，22（8）：899-903.

29.王宝珠，孟凡华，马翔，等. 经导管与外科手术治疗继发孔型房间隔缺损的Meta分析[J].中国介入心脏病学杂志，2018，26（8）：447-456.

30.王忠超，王琦光，张端珍，等. 先天性心脏病介入治疗术中及围术期严重并发症分析[J]. 中国介入心脏病学杂志，2019，27（7）：386-390.

31.Rodés-Cabau J，Hahn RT，Latib A，et al.Transcatheter therapies for treating tricuspid regurgitation[J].J Am Coll Cardiol，2016，67（15）：1829-1845.

32.O’Neill BP， Negrotto S， Yu D， et al. Caval valve implantation for tricuspid regurgitation：insights from the United States caval valve registry[J]. J Invasive Cardiol，2020，32（12）：470-475.

33.Nickenig G，Weber M， Lurz P，et al.Transcatheter edge-to-edge repair for reduction of tricuspid regurgitation：6-month outcomes of the triluminate single-arm study[J]. Lancet，2019，394（10213）：2002-2011.

34.Campelo-Parada F， Perlman G， Philippon F， et al. First-in man experience of a novel transcatheter repair system for treating severe tricuspid regurgitation[J]. J Am Coll Cardiol，2015，66（22）：2475-2483.

35.Chikwe J， Anyanwu AC. Surgical strategies for functional tricuspid Regurgitation[J]. Semin Thorac Cardiovasc Surg，2010，22（1）：90-96.

36.Vahanian A，Alfieri O，Andreotti F， et al. Guidelines on the management of valvular heart disease （version 2012）：the joint task force on the management of valvular heart disease of the European Society of Cardiology （ESC） and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery （EACTS）[J]. Eur J Cardiothorac Surg，2012，42（4）：S1-S44.

37.Nassif M，van der Kley F，Abdelghani M，et al.Predictors of residual tricuspid regurgitation after percutaneous closure of atrial septal defect[J]. Eur Heart J Cardiovasc Imaging，2019，20（2）：225-232.

38.Yalonetsky S，Lorber A.Comparative changes of pulmonary artery pressure values and tricuspid valve regurgitation following transcatheter atrial septal defect closure in adults and the elderly[J].

Congenit Heart Dis，2009，4（1）：17-20.

39.Martin-Garcia AC，Dimopoulos K，Boutsikou M，et al.Tricuspid regurgitation severity after atrial septal defect closure or pulmonic valve replacement[J]. Heart，2020，106（6）：455-461.

40.Benfari G， Antoine C， Miller WL， et al. Excess mortality associated with functional tricuspid regurgitation complicating heart failure with reduced ejection fraction[J]. Circulation，2019，140（3）：196-206.

41. Kelly BJ， Ho Luxford JM， Butler CJ， et al. Severity of tricuspid regurgitation is associated with long-term mortality[J]. J Thorac Cardiovasc Surg，2018，155（3）：1032-1038.

42.Chorin E， Rozenbaum E， Topilsky Y， et al. Tricuspid regurgitation and long-term clinical outcomes[J]. Eur Heart J Cardiovasc Imaging，2020，21（2）：157-165.

43.Oster M， Bhatt AB， Zaragoza-Macias E， et al. Interventional therapy versus medical therapy for secundum atrial septal defect：a systematic review （part 2） for the 2018 AHA/ACC guideline for the management of adults with congenital heart disease：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines[J]. Circulation，2019，139（14）：e814-e830