滤泡辅助T细胞：保护致病双重作用

滤泡辅助性T（Follicular helper T，TFH）细胞 是CD4+ T细胞的一个特殊亚群，表达趋化因子受体CXCR5，主要支持生发中心(germinal center, GC)反应，在生发中心反应中产生高亲和力和长期的体液免疫，调节记忆性和抗体分泌性B细胞的克隆选择和分化，从而控制抗体记忆和亲和力成熟。其在疾病和疫苗介导的免疫过程中的功能可简要描述为：

在病原体感染清除和疫苗介导的免疫过程中，TFH是维持保护性抗体反应所必不可少的。

相反，异常和过度的TFH细胞反应介导和维持对自身抗原、同种抗原和过敏原的致病性抗体，促进淋巴瘤的发生，甚至是病毒宿主。

Nat Immunol. 2022 Aug;23(8):1157-1168.

TFH的功能评估方法 可通过六个基本要素来定量和定性地评估TFH细胞在生理和病理条件中的作用：分化、生存、记忆、异质性、可塑性和特异性。

分化、存活和记忆能力通过对TFH细胞数量的量化来评估。亲和力成熟的BGC细胞可以结合更多的抗原，并与TFH细胞形成同源相互作用，接受正向选择信号，从而促进分化为抗体分泌(BAS)或记忆(BMem) B细胞。因此，BGC细胞的数量被用于量化TFH细胞分化、存活或记忆维持的情况。

Nat Immunol. 2022 Aug;23(8):1157-1168.

其功能异质性表现包括：

相比CXCR5-记忆CD4+ T细胞，CXCR5+记忆TFH细胞能提供更多的B细胞辅助，从而加速体液重新触发记忆免疫反应；

循环记忆细胞与驻留记忆细胞在回忆免疫反应中的相对作用尚不清楚，但两种记忆细胞都能显著增强TFH细胞的功能；

有研究表明，cTFH细胞主要由前体TFH(pre-TFH)细胞产生，而GC-TFH细胞可能贡献更多的常驻记忆TFH细胞。

不同分化阶段的TFH细胞(如前体TFH、GC-TFH或记忆TFH)拥有不同的功能，且与特定细胞因子的分泌密切相关。因此其异质性还体现为一定的可塑性。例如：

TFH可以按表面归巢受体可分为：CXCR3+CCR6−cTFH1亚群(产生TH1效应因子)、CXCR3−CCR6−cTFH2亚群(产生TH2效应因子)和CXCR3−CCR6+ cTFH17亚群(产生TH17效应因子)；

高达50-60%的GC-TFH细胞产生标志性的细胞因子IL-21；

TFH细胞在关键转录因子基因(TBX21、GATA3和RORC)上表现出正向的表观遗传特征，可重新分化为TH1、TH2或TH17细胞。

与GC-TFH细胞中BCL6的高表达相比，记忆性TFH细胞(包括cTFH细胞)中BCL6的表达水平要低得多，因此可以重新分化为非TFH效应因子。

在小鼠模型GC后期反应中发现一小部分GC-TFH细胞上调FOXP3，从而促进GC缩短。

FOXP3+Treg细胞和IL-17+TH17细胞在肠道PPs中可转分化为GC-TFH细胞。

在评价TFH细胞功能时，需要考虑TFH细胞的可塑性，进行动态评价。     

TFH细胞保护作用 

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saTFH细胞可以支持至少四种免疫保护以对抗感染

（1）在感染和接种疫苗后，TFH细胞支持产生保护性抗体，抑制病原体复制并促进清除。例如：

小鼠淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)慢性感染模型：持续的TFH细胞和GCs有助于产生LCMV特异性抗体。由于TFH细胞的维持是通过滤泡树突状细胞(follicular dendritic cell, FDC)衍生的IL-6来实现的，因此IL-6信号通路若出现缺陷，则会损害LCMV特异性抗体的产生并导致其病毒血症延长。

乙肝病毒或肠道病原体鼠柠檬酸杆菌的TFH细胞缺陷小鼠：观察到抗体应答受损和病原体清除失。

在COVID-19急性期患者和恢复期患者中，CCR7loPD-1+ICOS+CD38+ cTFH细胞增加，提示TFH分化活跃，与新冠病毒中和抗体有相关性；发现COVID-19中TFH异质性存在差异，cTFH‍1或cTFH17被认为与保护性体液免疫有关

（2）协调体液免疫，参与生成BMem细胞，在二次感染时能够快速反应和分化。

（3）在慢性感染中通过IL-21维持CD8+ T细胞介导的细胞毒性。

机制上，IL-21促进了TCF1+CXCR5+CD8+ T细胞的生成，这些T细胞位于SLO卵泡附近，具有干细胞样的自我更新特征。由于慢性感染使TH细胞向TFH细胞分化，因此目前认为TFH细胞是IL-21的主要来源，在慢性感染中保护CD8+ T细胞免受衰竭和功能障碍。

（4）在维持肠道免疫稳态和微生物共生中起着重要作用，例如黏膜相关淋巴组织(MALT)中的TFH细胞调节IgA的数量和质量。

IgA在维持细菌共生和调节呼吸道和胃肠道感染方面起着关键作用。PD-1缺陷的小鼠表现出TFH细胞在PPs中异常扩张，从而损害了IgA亲和力成熟。小鼠模型证明，提高PP TFH细胞存活率的治疗方法，可以增加高亲和力IgA的产生，减少细菌负荷，并改善受强毒性大肠杆菌攻击的小鼠的病理。

其疫苗免疫中的人群水平差异体现在：在老年人中，抗原特异性TFH细胞的生成受到抑制。从机制上讲，这是由TNF和IL-2下游炎症通路水平升高导致的，TFH功能下降还可能受到瘦素信号通路水平降低的可能。 总的来说，TFH细胞的数量和质量似乎在群体水平上决定了疫苗的强大应答。

TFH细胞还在抗肿瘤免疫中发挥“非典型”作用

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（1）肿瘤浸润免疫细胞中的TFH基因信号，如CXCL13和IL21，与患者生存密切相关。产生CXCL13的TFH细胞富含GCs88的癌症相关三级淋巴组织(TLSs)。结直肠癌小鼠模型显示：TFH缺乏的小鼠不会形成TLS，且其肿瘤控制情况恶化。 

（2）TFH细胞除了积极协调TLS的形成外，还可以通过分泌IL-21间接增强CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫。例如，TFH细胞促进肿瘤引流淋巴中的CD8+ T细胞功能以控制肿瘤生长，而在TFH缺乏的小鼠中这一功能则减弱。抗肿瘤免疫中如何调节产生CXCL13和il -21的TFH细胞的分化和抗原特异性则尚待研究。

TFH细胞的致病作用

TFH细胞共同支持滤泡外和GC通路，以促进自身免疫和同种免疫。

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自身免疫性疾病：虽然携带体细胞突变的高亲和力的致病性自身抗体主要被认为是由GC-TFH细胞支持的GCs产物，但TFH细胞也支持在狼疮样MRL/MpJ-Faslpr和DNase1l3缺陷小鼠中看到的滤粒外自身抗体通路。系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)、干燥综合征(SS)、1型糖尿病(T1D)和动脉粥样硬化，都报道了具有异常功能的过量TFH细胞数量。TFH细胞活性、自身抗体谱和疾病生物标志物之间的正相关表明，TFH细胞在疾病发病中起着重要作用。小鼠模型证实，CXCR5、ICOS和SAP的基因消融减少了自身抗体的产生并改善了疾病。

在组织移植时，TFH细胞也能驱动同种异体免疫： 在慢性移植物抗宿主病(chronic graft-versus-host disease, cGvHD)中，异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoiestem cell transplantation, HSCT)后，ICOS+PD-1+ cTFH细胞增多，并与B细胞活化和BAS分化相关。与此相一致的是，TFH相关信号在疾病缓解期间下降。器官移植后的供者特异性抗体与CCR7-PD-1+ cTFH细胞的扩张有关。通过T细胞CXCR5缺陷抑制TFH功能，可以减少供体特异性抗体反应，并保护小鼠免受同种异体肾移植排斥。小鼠过敏反应过程中，消融IL-13+IL-4+ TFH2细胞(以TFH13为标记)可以显著降低IgE+ BGC细胞，但不影响总GCs，导致高亲和力IgE滴度降低十倍以上。这表明TFH13细胞对高亲和力IgE的产生具有特殊相关性。TFH细胞可在淋巴瘤的发展中起致病作用。TFH细胞在滤泡性淋巴瘤(FL)微环境中尤其丰富，并与预后恶化相关，可能是由TFH细胞衍生的IL-4和CD40L支持FL的生存和增殖引起的。除了支持B-NHLs外，TFH细胞自身也可以生长成淋巴瘤，例如血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)小鼠模型显示TFH为疾病来源。

TFH细胞易受HIV感染，是一个重要的病毒库。在感染艾滋病毒的人类淋巴结活检中，BCL6+ GC-TFH细胞含有最高比例的艾滋病毒DNA，并最有效地支持病毒的产生和感染过程。因此，TFH细胞中存在的HIV库是HIV治愈的一个重要障碍。

小结

针对TFH的致病作用和免疫作用，目前将TFH作为治疗靶点的研究方向包括：

靶向已证明对致病性TFH细胞有抑制作用的细胞因子环境；

靶向共受体信号通路，抑制T细胞活化，抑制TFH细胞分化；

靶向TCR识别和抗原生物利用度，在疫苗接种中改善TFH功能；

靶向定位代谢途径在TFH分化和存活中的作用；

靶向TFH细胞与其他细胞类型之间的相互作用。

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涉及信号包括：
转录因子 ：BCL6、BLIMP1、TCF1、LEF1、c-MAF、ASCL2、IRF4、BATF、STAT3、STAT5、TOX、TOX2和FOXO1；
共刺激受体和信号分子 ：ICOS、CD28、CTLA-4、PD-1、CD40L、OX40、SLAM、SAP和哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR))；
细胞因子 ：IL-2、IL-6、IL-12、IL-21和瘦素及其受体；
趋化因子和迁移受体 ：CXCR5、CCR7、EBI2和S1PR2；
miRNA和表观遗传修饰因子 ：Roquin、EZH2、miR-17~92、miR-155和miR-146a，等等。
参考资料

1. Mintz, M. A. & Cyster, J. G. T follicular helper cells in germinal center B cell selection and lymphomagenesis. Immunol. Rev. 296, 48–61 (2020).

2. Chen, Z., Wang, N., Yao, Y. & Yu, D. Context-dependent regulation of follicular helper T cell survival. Trends Immunol. 43, 309–321 (2022).

3. Yu D, Walker LSK, Liu Z, Linterman MA, Li Z. Targeting TFH cells in human diseases and vaccination: rationale and practice. Nat Immunol. 2022 Aug;23(8):1157-1168. doi: 10.1038/s41590-022-01253-8. Epub 2022 Jul 11. PMID: 35817844.

来源：闲谈 Immunology 2022-09-06