合并高血糖的肿瘤患者能用司美格鲁肽吗？

尽管中国中老年人群中约有5%-10%存在营养不良或贫血，大约80%的肿瘤患者可能在治疗中的任何阶段发生营养不良，但不能忽视的另外两个事实是，随着生活水平的日益提高，高体重人群的比例越来越高（接近一半的成年人存在超重肥胖问题），癌症的发生也日益变得年轻化。

肥胖和高血糖也是肿瘤的危险因素

已有多项研究证实，肥胖是10多种恶性肿瘤的危险因素。此外，高血糖和糖尿病可导致多种恶性肿瘤的发病率上升。例如，糖尿病患者罹患结直肠癌的风险是健康人群的1.72倍；包括肺癌、乳腺癌、淋巴癌、胰腺癌在内的患病风险均高于健康人群。合并糖尿病的肿瘤患者，几乎所有类型恶性肿瘤的死亡风险都高于正常人群。

肿瘤患者的糖尿病风险

肿瘤患者还有可能发生血糖异常升高。胰腺癌、肾癌、肝癌、胆囊癌等恶性肿瘤诊断后2年内，患者较同龄、同性别人群更容易发生糖尿病。这与两大类因素有密切关系：

肿瘤本身的糖代谢特点、对激素分泌的影响以及肿瘤细胞对正常细胞（特别是发生于胰腺的肿瘤对于胰岛细胞）的破坏，都可能造成糖代谢异常

肿瘤治疗使用的化疗、靶向、免疫药物干扰正常的糖代谢和激素分泌反馈机制，进而造成糖代谢异常

03GLP-1可用于降糖和减肥

近期，一款名为司美格鲁肽的注射剂在小编的朋友圈中得到热烈关注，甚至有肿瘤患者私信询问是否可以用于降糖和减肥。

司美格鲁肽（Semaglutide）是一款新型长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物。与其类似的、更早上市的还有同样是GLP-1类似物的利拉鲁肽（Liraglutide）。

两者的作用机制都是GLP-1的受体激动剂，能够促进人体内胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，达到调节血糖的目的；同时还能延缓胃排空，通过抑制食欲来减少进食量，增加饱腹感。

利拉鲁肽分为两种不同剂量的注射剂，其中Victoza（诺和力）在2010年被美国食品药品管理局（FDA）批准每日一次皮下注射，作为饮食和运动的辅助手段以改善2型糖尿病患者的血糖控制。

Saxenda则于2014年被FDA批准作为一种除低热量饮食及体育活动之外的治疗选择用于慢性体重管理。2011年4月，Victoza获中国国家食品药品监督管理局批准，用于治疗成人2型糖尿病。

04司美格鲁肽的上市历史

司美格鲁肽由诺和诺德公司研发，最早分为两种剂型，一种是注射剂（商品名为Ozempic，诺和泰），一种是口服片剂（商品名为Rybelsus）。2017年12月，美国FDA批准Ozempic上市，每周一次用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。2019年9月，Rybelsus作为第一个口服GLP-1药物被FDA批准每日服用以改善2型糖尿病患者的血糖水平。2021年6月，司美格鲁肽注射液（以新的商品名Wegovy上市，每周一次）正式获FDA批准用于肥胖或超重成人的慢性体重管理。包括：①BMI ≥ 30kg/m2（肥胖）；②BMI ≥ 27kg/m2（超重）并伴有至少一种体重相关并发症（如高血压、2型糖尿病或血脂异常）。

在我国，Ozempic在2021年4月上市，用于在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。还适用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件。同年12月，被纳入我国医保。而之所以在近期格外受到关注，则是由于今年9月6日，其减肥适应症在国内首次获得临床试验申请的默示许可。

05司美格鲁肽的获益证据

【血糖控制】

SUSTAIN China MRCT临床研究结果显示，在中国糖尿病人群中，司美格鲁肽（1.0mg）降低 HbA1c 达1.8%。在总人群中，糖化血红蛋白水平的达标率达82%，而在中国队列中则高达86.1%，显著优于对照组（45%和49%）。而不良事件发生率与对照组相似。

【心血管保护】

除了显著的降糖作用外，在SUSTAIN 6研究中，司美格鲁肽相比安慰剂显著降低主要心血管不良事件风险达26%。证明了其改善2型糖尿病患者的心血管结局的能力。

【体重控制】

一项3b期临床试验（STEP 5）在304例肥胖或超重成人患者中开展，评估了Wegovy与安慰剂治疗肥胖或超重的疗效和安全性，二者均联合低热量饮食和增加的体力活动，治疗为期104周（2年）。

数据显示，接受Wegovy治疗的成人患者，在2年研究期间实现了显著和持续的体重减轻。与安慰剂组相比，Wegovy治疗组患者体重多下降了12.6%，体重减轻≥5%的使用者占总治疗人数达77.1%。

SUSTAIN China的中国队列结果显示，30周治疗后司美格鲁肽减重达4.0kg，显著优于对照组（降低0.6kg）。

06司美格鲁肽的使用方法和剂量

每周注射一次，可在一天中任意时间注射，无需根据进餐时间给药。

经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或上臂。改变注射部位时无需进行剂量调整。不可静脉或肌肉注射。

如有必要，可以改变每周给药的日期，只要两剂间隔至少2天（>48小时）即可。在选择新的给药时间后，应继续每周给药一次。

起始剂量为0.25mg每周一次。4周后，应增至0.5mg每周一次。在以0.5mg每周一次治疗至少4周后，剂量可增至1mg每周一次，以便进一步改善血糖控制水平。

在一天中首次食用任何食品，饮料或其他口服药物之前至少30分钟服用，且不要超过120ml（4oz）的白开水。等待30分钟后再开始进食。

吞服整个片剂。请勿切割，压碎或咀嚼药片。

每天一次以3mg开始服用，持续30天。3mg剂量服用30天后，将剂量增加到每天一次7mg。

如果在7mg剂量下至少30天后需要额外的血糖控制，则剂量可以增加到每天一次14mg。

每周注射一次，可在一天中任意时间注射，无需根据进餐时间给药。

经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或上臂。

起始剂量为0.25mg每周一次。每4周增加一次剂量，直至2.4mg每周一次。

每周2.4mg是本品的维持剂量。

07司美格鲁肽的副作用

便秘

恶心，呕吐

腹泻

胃（腹部）疼痛

食欲下降

恶心，呕吐

腹泻

胃（腹部）疼痛

便秘

肠胃气胀、胃肠炎和胃食管反流病

恶心、呕吐

腹泻、便秘、腹痛

头痛、头晕

疲劳

消化不良、腹胀、呻吟

2型糖尿病患者的低血糖

司美格鲁肽的注意事项

无论是何种剂型、剂量，产品说明书都黑框警示了甲状腺C细胞肿瘤风险，且司美格鲁肽不得用于甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN2）。对任何成分存在过敏史的患者也不应使用司美格鲁肽。

本品应使用长度不超过8mm的针头给药。本注射笔应与一次性的诺和针®配合使用。

尚无本品在纽约心脏病学会（NYHA）分级IV级的充血性心力衰竭患者中的使用经验，因此不推荐此类患者使用。

胃肠道反应：使用GLP-1受体激动剂可能与胃肠道不良反应有关。

急性胰腺炎：曾有使用GLP-1受体激动剂后发生急性胰腺炎的情况。如果怀疑胰腺炎，应停用本品；如确诊为胰腺炎，不应再使用本品进行治疗。有胰腺炎病史的患者应慎用本品。

低血糖：接受本品联合磺脲类药物或胰岛素治疗的患者发生低血糖的风险可能会增高。开始本品治疗后，可以通过减少磺脲类药物或胰岛素的剂量来降低低血糖风险。

糖尿病视网膜病变：在接受胰岛素和司美格鲁肽治疗并伴有糖尿病视网膜病变的患者中，观察到发生糖尿病视网膜病变并发症的风险增加。

已有糖尿病视网膜病变的患者在接受胰岛素治疗的基础上加用本品时应慎重。

甲状腺C细胞肿瘤风险：目前尚不清楚司美格鲁肽是否会引起人类甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC）。应告知患者使用本品可能的MTC风险，以及甲状腺肿瘤的症状（例如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续性声音嘶哑）。

急性肾损害：在使用GLP-1受体激动剂治疗的患者中，已有关于急性肾损害和慢性肾衰竭加重的上市后报告，这些病例有时可能需要血液透析。对于报告重度胃肠道不良反应的患者，应在开始使用本品或进行剂量递增时监测其肾功能。

过敏反应：使用GLP-1受体激动剂曾有报告严重的过敏反应（如速发过敏反应、血管性水肿）。如发生过敏反应，应停用本品；立即给予标准治疗，并监测患者直至体征和症状消退。

当与磺脲类药物或胰岛素联合使用时，应建议患者在驾驶和使用机器时采取预防措施，避免发生低血糖。

使用和其他操作的特别注意事项：注射笔仅供一人使用。仅在无色或几乎无色澄明时才可使用。不得在冷冻后使用。

过敏反应：如有怀疑，请中止治疗，并立即就医。

胰腺炎：在临床试验中已有报道。如果怀疑是胰腺炎，请立即停药。如果确认为胰腺炎，请勿重启。

糖尿病性视网膜病变并发症：司美格鲁肽注射液在一项心血管结果试验中已有报道。有糖尿病视网膜病变病史的患者应进行监测。

低血糖：与胰岛素促分泌剂或胰岛素一起使用时，请考虑降低促分泌剂或胰岛素的剂量以降低低血糖的风险。

急性肾损伤：监测有严重胃肠道不良反应的肾功能不全患者的肾功能。

如有备孕计划，需至少提前2个月停止服用本品。

本品不能于其他司美格鲁肽药物或其他GLP-1的受体激动剂联合使用。未进行与其他控制体重药物的联合使用研究。

急性胰腺炎：已在临床试验中发生。如果怀疑胰腺炎，则立即中止。如果确诊胰腺炎，请勿重新启动。

急性胆囊疾病：已在临床试验中发生。如果怀疑胆石症，需要进行胆囊检查和临床随访。

低血糖：与胰岛素促泌剂或胰岛素同时使用可能会增加低血糖的风险，包括严重的低血糖。应减少胰岛素促泌剂或胰岛素。通知所有患者低血糖的风险，并教育他们有关体征和低血糖症状。

急性肾损伤：已发生。当报告严重的胃肠道不良反应的患者（有或无肾功能损害）开始或增加本品剂量时，应监测肾功能。

糖尿病性视网膜病变并发症：有糖尿病视网膜病变病史的患者应进行监测。

心率增加：定期监测心率。

自杀行为和意念：监测抑郁或自杀念头。如果出现症状，请停止使用本品。

写在最后

目前，指南推荐对于肿瘤相关的糖尿病，绝大部分非妊娠肿瘤合并糖尿病的住院患者HbA1c目标为7%，无明显低血糖。如果患者血糖持续高于7.8 mmol/L，则应改变饮食或改变导致高血糖的药物。

胰岛素治疗应以血糖10.0 mmol/L开始，用于治疗持续性高血糖症。一旦开始胰岛素治疗，对于大多数肿瘤合并高血糖患者，建议目标血糖范围为7.8~10.0 mmol/L。

GLP-1治疗对恶性肿瘤发生的影响仍存在争议，可能与癌种相关。因此如果肿瘤患者存在肥胖或血糖异常的情况，应该先与主管医生沟通，不要随意用药。

而对于健康人群，不要忽视说明书上对于健康生活方式的要求，也不要为了达到内心满意的体重（而非BMI标准上的正常）而贸然承担药物副作用的风险。

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