实体瘤，血液瘤领域“双开花”，一起来看IDH1的最新进展

异柠檬酸脱氢酶( isocitrate dehydrogenase， IDH)是参与三羧酸循环的重要酶，催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸( α-ketoglutarate，α-KG) ，此反应是三羧酸循环的限速步骤。IDH 有三种亚型，即密切相关的同二聚体IDH1 和IDH2(两者有70 %同一性)和较远相关的异四聚体IDH3(2α、1β、1γ)。其中，IDH1 定位于细胞质和过氧化物酶体中；IDH2 和IDH3 都存在于线粒体中。IDH1 和IDH2的突变与80%以上的低级别胶质瘤和20 %的急性髓细胞白血病(AML)相关。相比之下，与IDH3 突变相关肿瘤的报道较少。

位于2 号染色体3 区4 带( 2q34) ，它编码的蛋白质主要由414 个氨基酸组成，可结合两个NADP + 分子和154 个水分子，并含有C-末端三肽，丙氨酸-赖氨酸-亮氨酸，它是1 型过氧化物酶体靶向序列，其将蛋白质靶向过氧化物酶体。两个IDH1 单体形成不对称同源二聚体，存在于胞质溶胶和过氧化物酶体中，每个单体由两个大结构域、两个小结构域和一个clasp 结构域组成。大、小结构域通过β-折叠连接在一起，在其侧面上有两个裂隙。深裂隙由一个亚基的大小域和另一个亚基的小域形成，包括NADP结合位点和异柠檬酸-金属离子结合位点，通过诱导调节区段的重折叠和整体构象变化，调节IDH1 的活性和无活性状态及α-KG 产物和NADPH 的释放。完成催化后， IDH1 可以重新结合NADP + 和异柠檬酸，将其构象改变回开放的无活性形式。 

随着研究的深入，目前已经发现IDH1 与多种肿瘤的发生、发展、转移和预后有密切关系。

结合部分研究和临床前、临床数据：

（1）IDH1 突变发生在胶质瘤早期，常伴随继发性遗传异常，如肿瘤蛋白53(TP53)突变、ATP 依赖性解旋酶ATRX 缺失、X 连锁螺旋酶II(ATRX)缺失和染色体1p/19q 共缺失，这些改变与疾病的组织学分类有关。

（2）IDH1 突变的分化软骨肉瘤(DDCHS)组织中的D-2-HG 水平明显高于正常组织的水平。

（3）一些IDH 突变的AML 患者(尤其是IDH2-R172 突变)对传统化疗反应较差，复发率较高，因此，针对IDH 突变的靶向治疗可能是此类患者的最佳选择。除此以外，IDH1和IDH2突变还可能发生于胆管癌、黑色素瘤、前列腺癌、肺癌、乳腺癌及结肠癌等。根据2022年6月发表于Nature子刊的一篇文章，随着对IDH1研究的不断深入，IDH1抑制剂可能会成为治疗胰腺癌的重要靶点。

一最新研究进展

1、据不完全统计，目前在研的IDH1抑制剂二十余种，仅有艾伏尼布一款产品获批，近半数已迈入临床阶段。 

2、在研究企业上，其中跨国企业Agios Pharmaceuticals 、BMS、诺华是在该领域布局最多的企业，数量有3个；其它还包括Daiichi Sankyo、Forma Therapeutics、Bayer、礼来等；与此同时，国内企业通过自研和授权引进等方式，研发进度与国外旗鼓相当，其中包括葆元医药、和黄医药、华润三九、正大天晴、海和药业、海辰药业、君实等。 

3、将目前在研的药物统计如下： 

二重点产品介绍

1、艾伏尼布 

TIBSOVO是一款口服靶向IDH1抑制剂，由Agios Pharmaceuticals（简称“Agios”）开发，被FDA最早获批用于IDH1突变的复发或难治性急性骨髓性白血病 (R/R AML) 的成年患者。2021 年，Agios将其肿瘤产品组合（包括 TIBSOVO）出售给施维雅（“Servier”），保留其对 vorasidenib 潜在的2 亿美元里程碑付款，以及在美国净销售额 15% 的特许权使用费。早在2018 年，基石药业以30 亿人民币，从Agios获得艾伏尼布在大中华区的开发权。2022年1月，艾伏尼布获NMPA批准，用于治疗携带IDH1易感突变的R/R AML成人患者。前不久，Agios将 TIBSOVO在美国净销售额 5% 的特许权出售给Sagard，一次性支付 1.318 亿美元。基于基石药业公布的CS3010-101研究数据，在携带IDH1突变的中国复发或难治性AML患者中，艾伏尼布显示了明确的疗效和可控的安全性，且与全球研究人群中的疗效和安全性数据基本一致。 

2、vorasidenib 

Vorasidenib是由Agios开发的IDH1/2双重抑制剂，被开发用于复发或进展的神经胶质瘤。根据Clinical Cancer Research刊登的数据，在一项I期临床试验中评估了vorasidenib在IDH1/2突变的实体瘤患者中的安全性和疗效。结果显示：vorasidenib具有良好的安全性，且剂量限制性毒性是可逆的；18%非增强胶质瘤患者有客观缓解，其中1例部分缓解和3例轻微缓解。非增强胶质瘤患者的中位无疾病进展生存期（PFS）为36.8个月，增强胶质瘤患者的中位PFS为3.6个月。此外，在非增强胶质瘤患者中能够观察到肿瘤持续缩小。 

3、DS-1001 

DS-1001（AB-218）最初由Daiichi Sankyo开发，是一种能够穿透血脑屏障靶向IDH-1突变体的强效高选择性新型抑制剂，目前处于II期临床阶段。葆元医药获得在除日本以外的全球市场开发AB-218的权利，用于脑胶质瘤、AML和胆管癌等。葆元医药是一家临床阶段的全球性生物制药集团，致力于开发广泛的创新性新一代精准肿瘤治疗药物管线，用于医疗需求满足程度较低的领域。研究显示，AB-218在12例非增强型和35例增强型胶质瘤患者中开展的1期试验中，显示出有希望的疗效和安全性；非增强型和增强型患者的客观缓解率（ORR）分别为33%和17.1%。 

4、olutasidenib 

Olutasidenib由Forma Therapeutics研发，是靶向突变IDH1的强效、选择性、口服小分子抑制剂，可透过血脑屏障，开发用于治疗胶质母细胞瘤、复发/难治型急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征和其它IDH1突变实体瘤。在一项Ⅰ期试验中，olutasidenib表现出良好的耐受性和临床活性。在一项注册性2期临床试验的中期分析中，在R/R AML患者中采用olutasidenib 150mg每日两次单药治疗 ，显示：ORR为46%，ORR的中位持续时间为11.7个月。其中，在基线时依赖输血的应答者中，达到CR + CRh（研究规定的主要终点）的患者的56天血小板输注非依赖性(TI)和RBC TI分别增加了100%和83%，而未达到CR + CRh的患者分别增加了56%和50%。中位OS为10.5个月。

5、HMPL-306 

HMPL-306是和黄自主研发的IDH1/2的双重抑制剂，旨在解决对目前已上市IDH抑制剂的耐药问题。IDH1/2突变可导致DNA和组蛋白的异常高甲基化，从而引起表观遗传异常修饰改变而影响某些相关基因的转录表达，进而导致肿瘤的发生；临床数据表明，通过同时抑制IDH1和IDH2突变，有望为有其中任何一种IDH突变的癌症患者提供治疗效益，并可能解决因亚型转化导致的IDH抑制获得性耐药问题。公司预计2023年初在中国启动针对HMPL-306在血液恶性肿瘤患者I期研究的剂量扩展部分；并于2023年年中于美国及欧洲启动I期研究适应症特定性的剂量扩展队列，用于治疗IDH1及/或IDH2突变的患者。 

6、HH2301 

HH2301是海和药物与上海药物所共同研发的一种新型、高效、特异性的mIDH1抑制剂。非临床研究表明，该化合物具有优异的体内外抗肿瘤活性，在所有测试种属中均有良好的药代动力学性质和安全性。在含有IDH1突变的病人来源的多种实体瘤异种移植模型（PDX模型）中，HH2301体现显著的抗肿瘤活性。海和药物是中国自主创新生物技术公司，专注于抗肿瘤创新药物的发现、开发、生产及商业化，目前在研管线有13个核心候选药物，已于全球四个国家及地区取得18项IND或临床试验批准。

参考资料

[1] Nekrutenko A, Hillis DM, Patton JC, Bradley RD, Baker RJ. Cytosolic isocitrate dehydrogenase in humans, mice, and voles and phylogenetic analysis of the enzyme family. Mol Biol Evol. 1998 Dec;15(12):1674-84. doi: 10.1093/oxfordjournals.molbev.a025894. PMID: 9866202.

[2] Sjöblom T, Jones S, Wood LD, Parsons DW, Lin J, Barber TD, Mandelker D, Leary RJ, Ptak J, Silliman N, Szabo S, Buckhaults P, Farrell C, Meeh P, Markowitz SD, Willis J, Dawson D, Willson JK, Gazdar AF, Hartigan J, Wu L, Liu C, Parmigiani G, Park BH, Bachman KE, Papadopoulos N, Vogelstein B, Kinzler KW, Velculescu VE. The consensus coding sequences of human breast and colorectal cancers. Science. 2006 Oct 13;314(5797):268-74. doi: 10.1126/science.1133427. Epub 2006 Sep 7. PMID: 16959974.

[3] Limited nutrient availability in the tumor microenvironment renders pancreatic tumors sensitive to allosteric IDH1 inhibitors[J]. Nature Cancer, 2022, 3(7):852-865.

[4]王莹莹, 查晓明. 突变异柠檬酸脱氢酶1及其抑制剂的研究进展[J]. 广东化工, 2021, 48(15):3.

[5]各公司官网