朱康顺教授：肝癌D-TACE微球粒径的选择与患者优化

近日，“全国肝癌外科综合治疗高峰论坛暨2022年广东省肝癌学术大会”成功举办。广州医科大学附属第二医院朱康顺教授在会上作“肝癌D-TACE微球粒径的选择与患者优化”学术分享，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。

载药微球（药物洗脱微球，DEB）

DEB-TACE（Drug-eluting Beads TACE,D-TACE）中，加载了化疗药物的微球被超选择性送入肿瘤供血血管（肿瘤滋养血管）内，缓慢并可控性释放在肿瘤病灶组织内，起到双重治疗作用。D-TACE是肿瘤供血动脉栓塞与局部持续化疗的结合，改善了cTACE治疗肝癌的不足。

D-TACE治疗肝癌的作用特点：1）从微球中持续释放化疗药物，可达更远端的栓塞，使肿瘤内细胞毒性药物的局部浓度更高，并减低全身浓度，疗效和耐受性改善；2）产生标准化的栓塞效应；3）对cTACE抵抗患者产生临床应答。

目前主要有3种广泛应用的载药微球：

CalliSpheres可载药栓塞微球

目前已得到临床广泛应用，具有以下特点：1）以聚乙烯醇为原材料，经专利工艺化学合成蓝色微球；2）良好的生物相容性；3）生理盐水浸泡；4）无需溶涨，大小可控。由20ml西林瓶包装，每瓶内装物含有1克微球和约7毫升生理氯化钠溶液。

微球具有不同的粒径种类，标签颜色代表不同的产品规格：白色标签粒径大小为100-300um，红色300-500um，绿色500-700um，黄色700-900um，蓝色900-1200um。

DC Bead载药微球

有两种粒径种类：70-150um和100-300um，相同时间内，70-150um比100-300um具有更高的载药率。

HepaSphere载药微球

具有以下特点：1）干态微球，白色；2）精准的尺寸（50-100um）；3）亲水性材料，高度吸收水分。吸收能力为64倍自己的体积，吸收后以球形的方式膨胀，直径为原来的2-4倍；4）具有两种药物加载方式：机械吸收（高吸水性材料），正负电荷结合。

微球粒径的选择方法

1）300-500um预后良好，应用在大于5cm血供丰富的肿瘤；

2）100-300um肿瘤缩小显著，较多应用，能更有效进入肿瘤内部，达到理想的药物洗脱和精准栓塞；

3）60-100um应用较少；

4）<60um钇90微球的设计，停留于肿瘤的毛细血管网末端，栓塞效应弱，可能会导致肺分流，引起肺损伤。

小粒经微球（100-300um、70-150um）精准靶向性，安全性高。但需要注意的是，微球粒径小于60um，极易穿透细小动脉，形成异位栓塞。临床上不建议使用60um以下的微球；100-300um、70-150um是在安全有效的前提下最小的微球；末梢性栓塞以及携带的药物更接近肿瘤，不易建立侧支循环，肿瘤坏死更彻底。其效果与操作者注入微球的技术密切相关，因此，在实践应用中，应慢打夯实，真正达到末梢性栓塞作用。

（引自会议幻灯）

D-TACE在肝癌患者中的应用前景

中国肝癌患者肿瘤负荷，门静脉癌栓（PVTT）发生率均高于西方国家。PVTT和肿瘤大小是影响cTACE疗效的独立预后因素。一项研究纳入了508例接受TACE治疗的HCC患者，研究发现，Child Pugh评分、PVTT、肝外转移、肿瘤大小、HCC结节数、AFP是影响cTACE治疗后总生存期的独立危险因素[1]。影响cTACE治疗疗效的重要问题是：多结节或巨大肿瘤TACE治疗后缓解率低。一项研究纳入409例TACE治疗过的HCC患者，研究发现多结节肿瘤较单发肿瘤缓解率显著更低，且直径越大，缓解率越低，缓解率与总生存期显著相关[2]。

肝癌合并门静脉癌栓具有以下特点：

1）晚期肝癌病人40%-90.2%在门静脉主干或主要分支内形成癌栓（PVTT），即使小肝癌，门静脉内形成癌栓的比例也相当高；

2）癌栓由门静脉小分支向门静脉主干方向发展过程中，癌栓越接近门静脉主干，自然病程越短，预后越差；

3）如不干预，中位生存期仅为2.7-4.0个月；

4）门脉癌栓肝癌的肿瘤D-TACE优于C-TACE。

本团队一项前期研究纳入了39例BCLC C期的肝癌患者，旨在研究D-TACE对BCLC C期肝癌患者的有效性和安全性。D-TACE第一周期后，2例（5.1%）和24例（61.5%）患者达到完全缓解和部分缓解，总体客观缓解率为66.7%。第二个治疗周期，14人接受D-TACE治疗，9人接受cTACE治疗，接受D-TACE的患者客观缓解率高于接受cTACE的患者（57.1% vs 11.1%）[3]。由此可见，D-TACE治疗晚期肝癌是安全的，对门静脉癌栓及大肝癌可能更有优势。

D-TACE在肝癌患者中的应用实例

D-TACE在门静脉癌栓患者中的应用

病例：中年男性，39岁，肝癌切除术后11年，外院复查提示肿瘤复发。既往乙肝病史30余年，规律口服恩替卡韦抗病毒治疗11年，实验室检查：甲胎蛋白14.26ug/L，Child-Pugh分级A级。术前影像学检查可看到肝动脉-门静脉瘘形成；门静脉右支、门静脉主干癌栓。予以100-300um CalliSphere载40mgTHP，300-500um PVA治疗，40天复查可见肝右叶内复发病灶部分坏死，癌栓坏死明显。再次载药微球栓塞，70-150um DCB负载40mgTHP。6个月复查可见肿瘤坏死明显，较前进一步缩小，坏死的癌栓进一步萎缩。

D-TACE在大肝癌患者中的应用

小于5cm肝癌，多采用cTACE+消融联合，完全消融率达85.2-98%。≥5cm的大肝癌，包含巨块型肝癌（≥10cm），cTACE+消融的完全消融率低，只有45.8-60%。大肝癌具有以下特点：1）肿瘤负荷大；2）微血管浸润；3）可能伴多发子灶；4）可能伴门静脉、肝静脉分支癌栓；5）90%有肝炎后肝硬化背景，许多患者就诊时都有不同程度肝功能损害。

病例：男性77岁，CT检查示肝右叶巨块型肝癌，10.7×8.4cm，CP A级，BCLC A期，ECOG 0分。D-TACE治疗对肝功能影响小，且疗效较好，患者总生存期超过4年。

D-TACE与HAIC的联合应用

本团队对61例大于5cm肝癌患者行D-TACE治疗疗效的分析发现，D-TACE治疗6个月后，获得完全缓解22例（37.29%），客观缓解率为64.41%，疾病控制率为79.67%。COX回归多因素分析提示，肿瘤直径大小（P=0.022，肿瘤较大，进展快）、肿瘤边界（P=0.001，浸润性生长）为肿瘤进展时间的独立影响因素。因此，对于巨大肝癌、浸润性生长的肝癌，还需探索更完善的办法。其中，栓塞后综合征55例（90.16%），D-TACE联合HAIC拟用于解决D-TACE后残留结节和栓塞后综合征。

病例：男性49岁，右叶巨块型肝癌，13cm×10cm，AFP（-），Child Pugh A级，BCLC A期，ECOG评分0分。经两次D-TACE联合HAIC后，肿瘤完全坏死。

D-TACE在巨大肝癌伴门静脉癌栓、包膜不完整肝癌患者中的应用

本团队回顾性分析D-TACE-HAIC与D-TACE治疗不可切除巨大肝癌患者的疗效差异。研究共纳入133例患者，69例接受D-TACE-HAIC治疗，64例接受D-TACE治疗。接受D-TACE-HAIC治疗的患者客观缓解率较高，无进展生存期较长。在亚组分析中，包膜完整的＞5.0cm肝癌两组生存率无明显差异。包膜不完整或有血管侵犯的＞5.0cm肝癌两组生存率有明显差异。联合治疗与单一D-TACE比较，明显延长了无进展生存期，减少了介入的次数，对外科转化更有利[4]。

病例：男性，48岁，因腹部隐痛2月余，于外科就诊，外院提示“肝癌”，至广州某三甲医院行2次cTACE，2020年4月开始服用索拉非尼，为进一步诊疗至我院就诊。既往乙肝多年，规律抗病毒治疗。术前影像，浸润性生长，门静脉癌栓，AFP为181905ng/ml，Child Pugh评分5分，A级，ECOG为0分。经D-TACE联合HAIC治疗，已生存28个月，目前靶向维持治疗。

总结

1）门静脉癌栓的肝癌：对于癌栓血供丰富并肝动脉-门静脉瘘患者，可以考虑D-TACE，小粒径载药微球（小于300um）可以直接进到癌栓和肝内肿瘤内，导致癌栓和肝内肿瘤的坏死；

2）大肝癌：大于5cm包膜完整建议D-TACE；有门静脉癌栓，包膜不完整和大于10cm建议D-TACE＋HAIC；

3）D-TACE联合HAIC治疗富血供的巨块型肝癌：缩瘤率高，减少残留结节，对肝功能影响小；经历1-3次治疗（3个月短时间内）多可达到肿瘤大部分坏死，而且正常肝增生，减少单一D-TACE周边残留病灶（D-TACE和HAIC都要求做到精准和完全）；应尽可能早期转化为二期手术切除；

4）靶向治疗的重要性：早期D-TACE+HAIC联合靶向免疫治疗，后期靶免维持治疗。

专家简介

朱康顺 教授

主任医师 教授 医学博士 博士生导师

广州医科大学附属第二医院微创介入科主任

广东省医院协会介入医学分会主任委员

中华医学会介入放射学专业委员会委员

中华医学会肝病分学会肝癌学组委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤消融治疗委员会常委

国家卫建委中国原发性肝癌指南规范专家委员会委员

中国医师协会介入医师分会委员

中国抗癌协会放射性粒子植入治疗分会常委

广州市医学会介入医学分会主任委员

广东省医学会介入医学分会副主委

广东省医师协会介入医师分会副主委

广东省医学会肝癌分会常委

荣获第五届人民名医·卓越建树称号，2017年广州市医师奖、2018年第四届羊城好医生暨第二届南粤好医生、2018-2021年岭南名医，2021年广州最美医师之“最美妙手仁医”等荣誉称号

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[1]Zhao Y, Duran R, Chapiro J, Sohn JH, Sahu S, Fleckenstein F, et al. Transarterial Chemoembolization for the Treatment of Advanced-Stage Hepatocellular Carcinoma. J Gastrointest Surg. 2016;20(12):2002-9.

[2]Kim DY, Ryu HJ, Choi JY, Park JY, Lee DY, Kim BK, et al. Radiological response predicts survival following transarterial chemoembolisation in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35(11):1343-50.

[3]Liu Y, Huang W, He M, Lian H, Guo Y, Huang J, et al. Efficacy and Safety of CalliSpheres Drug-Eluting Beads Transarterial Chemoembolization in Barcelona Clinic Liver Cancer Stage C Patients. Oncol Res. 2019;27(5):565-73.

[4]Huang J, Huang W, Zhan M, Guo Y, Liang L, Cai M, et al. Drug-Eluting Bead Transarterial Chemoembolization Combined with FOLFOX-Based Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy for Large or Huge Hepatocellular Carcinoma. J Hepatocell Carcinoma. 2021;8:1445-58.

整理/肝胆相照 审校/朱康顺教授

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