中性粒细胞与淋巴细胞比率：免疫系统与疾病之间关系的新兴标志物

在过去 10 年中，中性粒细胞与淋巴细胞比率 (NLR) 作为一种新兴的疾病标志物的评估已成为生物医学研究的一个引人注目的领域。虽然尚未找到精确且独特的截止值，但其作为免疫系统稳态标志的作用已得到公认。NLR 具有众所周知的预后价值，并与一般人群和几种特定疾病亚群（脓毒症、肺炎、COVID-19、癌症等）的死亡率独立相关。此外，NLR 最近被视为有关 COVID-19 肺炎患者入院/康复决策过程的一部分。本综述旨在概述该生物标志物的主要用途，

一、简介

中性粒细胞与淋巴细胞比率 (NLR)，计算为外周血中测量的中性粒细胞和淋巴细胞计数之间的简单比率，是结合免疫系统两个方面的生物标志物：先天免疫反应，主要是由于中性粒细胞，和适应性免疫，由淋巴细胞支持。中性粒细胞通过不同的机制负责宿主抵抗入侵病原体的第一道免疫反应，包括趋化作用、吞噬作用、释放活性氧 (ROS)、颗粒蛋白以及细胞因子的产生和释放，中性粒细胞在适应性免疫中也起着重要的调节作用，是全身炎症反应 (SIRS) 过程中的主要效应细胞。作为先天免疫的调节剂，中性粒细胞募集、激活和编程其他免疫细胞，分泌一系列促炎和免疫调节细胞因子和趋化因子，能够增强其他免疫细胞的募集和效应功能，例如树突状细胞 (DC)、B NK 细胞、CD4、CD8 和 γδ T 细胞，以及间充质干细胞。在几种情况下可以观察到中性粒细胞计数的单独升高，以及因此升高的 NLR：细菌或真菌感染、急性中风、心肌梗塞、动脉粥样硬化 、严重创伤、癌症、手术后并发症以及任何以激活 SIRS 的组织损伤为特征的病症。这是因为感染的早期高动力阶段以促炎状态为特征，由中性粒细胞和其他炎症细胞介导，SIRS 与嗜中性粒细胞凋亡的抑制有关，后者增强了嗜中性粒细胞介导的杀伤作为先天反应的一部分。因此，NLR 通常以中性粒细胞增加和淋巴细胞减少为特征。此外，NLR 可以预测一般人群的死亡率。NLR 与更高的总体死亡率显著相关（HR 1.14，95% CI 1.10-1.17，每四分之一的 NLR）以及特定的死亡原因，包括心脏病（HR 1.17，95% CI 1.06-1.29，每四分之一的 NLR )、慢性下呼吸道疾病 (1.24, 1.04–1.47)、流感/肺炎 (1.26, 1.03–1.54) 和肾脏疾病 (1.62, 1.21–2.17) [ 1 ]。另一方面，没有注意到 NLR 与癌症、脑血管疾病、事故或糖尿病导致的死亡率之间存在显著关联。 此外，鹿特丹研究表明，NLR 水平与全因死亡率风险增加独立且显著相关（HR 1.64；95% CI 1.44-1.86）。急性生理应激后 NLR 的早期增加（<6 小时）可能赋予 NLR 比其他实验室参数（例如，白细胞计数、菌血症、C 反应蛋白、CRP）更早的急性应激标志物的作用。否则，各种淋巴细胞（B 细胞；T 细胞 CD4 阳性、CD4/CD8 阴性或 CD8 阳性；自然杀伤 T 细胞）尤其负责适应性免疫，提供由主要细胞调节的抗原特异性反应组织相容性复合体 (MHC) I 类。淋巴细胞活性参与宿主对病毒、肿瘤细胞、特应性和 SIRS 的反应。较低的 NLR 通常与每个应用领域的有利预后因素相关，反映出免疫平衡得到保护。如果 NLR 被证明是几种疾病发病率和死亡率的独立预后因素，其正常临界值仍在争论中。有学者在一项大型回顾性病例对照研究中，观察到健康状况良好的成人、非老年人群的正常 NLR 值可能在 0.78 和 3.53 之间。在鹿特丹研究 ，观察到普通人群的平均 NLR 为 1.76，2.5% 的限值为 0.83，97.5% 的限值为 3.92。此外，男性的平均 NLR（平均 1.88）显著高于女性（平均 1.68），年龄 >85 岁的老年受试者（平均 NLR 2.13）显著高于 45-54 岁的受试者（平均 NLR 1.63） ) (P < 0.001) 。Karakonstantis 等人发现了几个可以确定 NLR 的“假”增加的因素，例如年龄、外源性类固醇摄入、内源性性激素、活动性血液病，例如白血病、细胞毒性或粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 化疗，和艾滋病毒。主要的 NLR 混杂因素列于表格1以下。免疫反应的这两个方面之间的稳态通常很脆弱：它受到许多生理或病理因素的影响。例如，内源性皮质醇和儿茶酚胺可能是 NLR 的主要驱动因素。已知高水平的皮质醇会增加中性粒细胞数量，同时减少淋巴细胞数量。同样，内源性儿茶酚胺（如肾上腺素）可能导致白细胞增多和淋巴细胞减少。细胞因子和其他激素也可能参与其中。因此，必须考虑混杂因素，以便为 NLR 改变分配正确的临床意义。在这篇综述中，我们将研究 NLR 在其在人类疾病应用的最重要领域中的作用。

2. NLR 与炎症性疾病的病理生理学

2.1. Sepsis

NLR 被认为是诊断菌血症和脓毒症的可靠标志物。最近的一项荟萃分析 表明，较高的 NLR 与脓毒症患者的不良预后相关（平均 HR 1.75），并且非幸存者的 NLR 高于脓毒症幸存者（平均 HR 1.18）。此外，在一项对入住重症监护病房 (ICU) 的脓毒症患者进行的单中心前瞻性观察研究中，NLR 值 (9.53 ± 2.31) 与脓毒症严重程度相关，根据 SOFA 评分 (R = 0.65) 和 Presepsin 计算得出（ R = 0.56)，灵敏度为 47%，特异性为 78%，AUC 为 0.631 (P< 0.05) 。 同一项研究还表明，脓毒性休克患者的 NLR 显著更高 (10.31 ± 2.32)，这表明 NLR 在评估脓毒症严重程度方面具有潜在价值，尤其是当其值高于 10 时。Gurol 等人根据降钙素原 (PCT) 值提出了 NLR 的截止值系列，作为菌血症或脓毒症诊断以及决策制定的工具。与 CRP和白细胞计数 (WBC) 相比，NLR 具有中等敏感性 (57.8%) 和高特异性 (84%)。一些与 NLR 值升高相关的疾病，如外伤、手术、胰腺炎和风湿病，通常与脓毒症相关，可能会起到混淆作用。在 Gurol 等人中研究患者根据以下标准分组：PCT 水平 < 0.05 ng/mL（健康组，HG），PCT 水平 0.05-0.5 ng/mL（局部感染组，LIG），PCT 水平 0.5-2 ng /mL（全身感染组，SIG），PCT 水平 2–10 ng/mL（脓毒症组，SG）和 PCT 水平 > 10 ng/mL（脓毒症休克组，SSG）。HG、LIG、SIG、SG 和 SSG 组的 NLR 临界值分别为 <5、≥5–<10、≥10–<13、≥13–<15 和 ≥15。当使用排除标准时，作者建议将 NLR 截断值设为 5 以诊断感染或脓毒症。最近的一项观察性研究表明，NLR 和 IL-6 似乎是脓毒症患者 28 天死亡率的独立预测因子。此外，张等人进行的聚类分析表明，年龄、NLR 和 delta 中性粒细胞指数 (DNI) 是所有受试者以及特定聚类组中脓毒症状态最可靠的预测因子。这些发现可能有助于提出在急诊室筛查没有白细胞增多的脓毒症患者的策略。这是因为，正如我们上面所说，NLR 增加先于 WBC 和 CRP改变，这是脓毒症期间免疫系统激活的第一个迹象。然而，关于 NLR 在确定脓毒症来源方面的作用的数据不足。

2.2. 肺炎

社区获得性肺炎 (CAP) 是需要住院治疗的脓毒症的最常见原因之一。它的特点是死亡率和发病率高，尤其是在老年患者中。NLR 已证明对短期和长期死亡率、是否需要入住 ICU 和再住院具有很强的预测价值。因此，NLR 与 CAP后死亡率的相关性优于传统肺炎评分（肺炎严重程度指数，PSI；以及混淆、尿素、呼吸频率和血压，65 岁及以上，CURB-65）、WBC 和 CRP，NLR 大于 28.3 的患者预后最差，因此可以假设他们需要入住呼吸 ICU，而 NLR 小于 11.12 的患者可以安全出院并通过门诊随访进行管理。此外，3 个月内再住院的可能性随着 NLR 的增加而增加，当 NLR >20 时，再住院率 >75% 。其他作者观察到，不仅 NLR 值而且其增量变化都可以预测临床不稳定性和全因 30 天死亡率。值得注意的是，入院时的 NLR 值在幸存者和非幸存者之间没有显著差异，而 3-5 天时的 NLR 值存在差异并且可以更准确地预测 30 天死亡率。这表明入院 NLR 值不能用作 CAP或呼吸机获得性肺炎 (VAP)住院患者的死亡率预测工具，因为连续测量的性能更好。最近，在一项调查 CAP辅助地塞米松治疗的随机临床试验 (RCT) 的事后分析中，NLR ≥ 15.5 的患者在住院时间缩短 2 天方面受益于地塞米松治疗。考虑到院内肺炎是一个新出现的问题，尤其是在 ICU 中，在对医院获得性肺炎 (HAP) 患者进行的一项回顾性观察研究中，低 NLR 值与多重耐药 (MDR)铜绿假单胞菌显著相关( PA) (MDR-PA HAP) 以及预后最差。作者声称，造成这种现象的可能原因是较低水平的 NLR 可能是毒性较低的 MDR-PA 菌株的结果。因此，可以推测 NLR 的下降（与其他常规工具相关，例如血液培养）可能表明 MDR 菌株的参与。然而，需要进一步研究来证实 NLR 在 HAP和 VAP患者中预后作用。

COVID-19 肺炎

在整个持续的大流行期间，COVID-19 肺炎经常导致严重的呼吸衰竭。迄今为止，众所周知，SARS-CoV-2 感染的发作以淋巴细胞减少为特征，并且这种减少的速度与疾病严重程度呈负相关 [ 31 ]。特别是，控制病毒感染所必需的 T 细胞和 NK 细胞显著减少，而 B 细胞处于正常范围的较低水平。在 COVID-19 患者中，NK 和 CD8+ T 细胞的数量和功能都受到损害。原因之一似乎是 COVID-19 患者中抑制性受体 NKG2A 的表达增加。 值得注意的是，NKG2A 是一种异二聚体抑制性受体，主要由 NK 细胞和 CD8+ T 细胞等细胞毒性淋巴细胞表达。重要的是，治疗后，COVID-19 患者的 NK 和 CD8+ T 细胞数量得到恢复，NKG2A 的表达减少。这些结果表明，细胞毒性淋巴细胞的功能衰竭与 SARS-CoV-2 感染的急性期有关。相比之下，与轻度至中度病例相比，严重病例中幼稚 T 辅助细胞 (CD3+CD4+CD45RA+) 的百分比增加，记忆 T 辅助细胞 (CD3+CD4+CD45RO+) 减少。郑等证明COVID-19 患者的抗病毒免疫力下降是由 CD107a+ NK、IFN-γ+ NK、IL-2+ NK 和 TNF-α+ NK 细胞数量以及颗粒酶的平均荧光强度 (MFI) 持续减少介导的B+ 自然杀伤细胞。与这些发现一致，与健康对照相比，COVID-19 患者的 CD107a+ CD8+、IFN-γ+CD8+ 和 IL-2+CD8+ T 细胞百分比以及颗粒酶 B+CD8+ T 细胞的 MFI 也有所降低。 轻度组和重度组之间的 IgA、IgG 和补体蛋白 C3 或 C4 水平没有显著差异，而 IgM 仅在重度病例中略有下降。此外，重症患者的循环炎性细胞因子（如 IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10 和 TNF）和感染相关生物标志物（如降钙素原、血清铁蛋白和 CRP）水平高于轻度至中度 COVID-19 疾病。同样，IFN-γ 防御机制受损，这意味着 IFN-γ 无法抑制致病性中性粒细胞的积累和中性粒细胞在受感染肺部的存活，进而导致中性粒细胞积累 。这有助于提高 COVID-19 患者的 NLR 值，反映免疫系统的有害激活本身成为疾病的一部分。其他作者证明，SARS-CoV-2 的体外单核细胞感染会触发 casPase-1 激活、IL-1β，并刺激核苷酸结合和寡聚化结构域 (NOD) 样受体蛋白 3（NLRP3，也称为作为“炎症小体”），从而导致细胞死亡。此外，Rodrigues 等人后来证明了 COVID-19 患者血清和死后组织中的炎性体激活。至于血细胞计数的紊乱，Sambataro 等最近证明，与非 COVID-19 CAP患者相比，COVID-19 患者入院时白细胞计数显著减少，中性粒细胞计数相对于淋巴细胞计数减少更多。临床意义是 WBC 计数可以为 CAP患者的早期 COVID-19 诊断分类提供一种简单快速的工具。NLR 是 COVID-19 中研究最多的生物标志物。它对严重疾病进展 和死亡率的预测价值已在很大程度上得到多项研究的证实。在 ICU 进行的一项研究中，非幸存者的淋巴细胞值明显较低（0.99 × 10 3 /mL (±0.87) 对比 0.77 × 10 3 /mL (±0.4)，P= 0.003）和更高dNLR（7.13 (±3.9) 与 8.77 (±4.58)，P= 0.002）和 NLR（12.34 (±9.54) 与 15.4 (±9.43)，P= 0.001）值。此外，NLR 和 dNLR 显示出对有创机械通气需求和死亡的最佳独立预测值。我们小组的数据 显示，COVID-19 患者的院内死亡率由 NLR > 11.38 预测（AUC = 0.771，P= < 0.0001，敏感性 = 77.5%，特异性 = 65.9%）。最近的两项大型荟萃分析表明，重症和非幸存者COVID -19 患者入院时的 NLR 水平高于非重症和幸存者。无论 NLR 截断值不同，NLR 水平升高与正常患者的合并死亡率 RR 为 2.74 (95% CI 0.98–7.66)。NLR 临界值 ≥ 6.5 的死亡率曲线下面积 (AUC) 为 0.90，而 NLR 临界值 ≥ 4.5 的疾病严重程度的 AUC 为 0.85。因此，NLR 评估可以对严重病例进行早期诊断，从而降低 COVID-19 的总体死亡率。此外，在一项包括 12,862 名 COVID-19 患者的大型队列研究中，NLR 已被提议作为预测皮质类固醇治疗疗效的指南针。特别是，入院 NLR 值 > 6.11 与接受皮质类固醇治疗的患者的更严重疾病和 60 天死亡率降低相关。相反，入院 NLR 值 ≤ 6.11 与不能从皮质类固醇治疗中获益的轻度至中度疾病相关。

2.3. 心血管疾病

在多项研究中，NLR 已被证明可以预测心血管事件。沙阿等发现，在一般健康人群中，NLR > 4.5 可独立预测长期（14 年）冠心病 (CHD) 相关死亡。此外，同一项研究表明，NLR 允许将 Framingham 风险评分 (FRS) 的中间风险类别中准确地重新分类为具有较低或较高的心血管死亡概率。越来越多的证据表明，无论血运重建程序如何，NLR 对急性冠脉综合征 (ACS) 疾病严重程度和死亡率具有预测价值，并且它可以与其他经典风险因素相关联。此外，还在糖尿病患者中研究了 NLR 预后值，表明 NLR 独立预测患者的主要不良心脏事件 (MACE)。我们组表明，在 324 名老年患者的队列中，NLR > 3.68 显著预测颈动脉粥样硬化斑块的形成。相比之下，Mannarino 等人最近收集的数据。在一级预防中，不支持 NLR 作为中高 ASCVD 风险受试者动脉粥样硬化进展和动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 事件风险的预测因子的作用。然而，正如作者自己所认识到的，NLR 对处于不同 ASCVD 风险水平的患者的有用性无法从这项研究中推断出来。入院时 NLR 升高，特定值 > 2.97（灵敏度为 92.6%，特异性为 52.5%，AUC = 0.714，P= 0.001) 是 80 岁以上住院高血压患者 3 个月全因死亡率的独立预测因子。心血管疾病中 NLR 升高的原因与炎症和氧化应激在动脉粥样硬化和内皮功能障碍的病理生理学中众所周知的作用密切相关。特别强调NPL3 炎性体的激活和随之而来的 IL-1 及其拮抗剂之间稳态的损害。

2.4. 癌症

炎症在大多数实体瘤和造血系统恶性肿瘤的病理生理学中起着关键作用 。炎症诱导肿瘤发生，作为对慢性感染、免疫紊乱和易感受试者衰老的慢性病理反应。肿瘤启动开启所谓的“癌症引发的炎症 (CEI)”，通过促炎细胞因子和趋化因子风暴，进而决定免疫细胞的募集、血管生成的诱导和转移到促进阶段 [ 57]. 刺激肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 分泌 IL-1β，以及刺激肿瘤相关中性粒细胞 (TAN) 导致转移进展并增强全身中性粒细胞炎症。这支持了这样一种观点，即它可以被认为是正在进行的癌症相关炎症的可靠且廉价的标志物，也是实体瘤预后的有效指标。大多数荟萃分析探讨了 NLR 在各种实体瘤中的预后价值。坦普尔顿等人在他们的荟萃分析中，证明 NLR 高于 4 可独立预测许多肿瘤的总生存期较短（HR 1.81，95% CI = 1.67 至 1.97；P< 0.001)。此外，NLR 预测癌症特异性生存期 (CSS)、无进展生存期 (PFS) 和无病生存期 (DFS) 的 HR 分别为 1.61、1.63 和 2.27（所有P< 0.001）。NLR 也可用于癌症的分层，与肿瘤大小、肿瘤分期、转移潜能和淋巴浸润相关。胶质母细胞瘤和 NLR 低于 4.7 的患者具有显著更高的无进展生存期。至于其他类型的脑肿瘤，在 IV 期非小细胞肺癌患者中检查了基线 NLR 对脑转移的预测价值，发现高于 4.95 的 NLR 与更多的脑转移相关。高 NLR 值也与脑转移的诊断或随访存在相关，尤其是在腺癌组中。NLR 对结直肠癌的潜在预后作用仍存在争议。在一项针对接受免疫疗法治疗的尿路上皮癌患者的多中心调查中，截断值≥3 和≥5 的 NLR 预测疾病进展和较差的无进展生存期。当 NLR 截断值为 ≥5 (P= 0.03) 时，可以预测总生存期。最后，最近的一篇综述强调了 NLR 作为肿瘤进展标志物的作用，因此侧重于嗜中性粒细胞作为治疗肝癌治疗策略潜在靶点。

2.5. 手术

术前 NLR 值成为术后并发症以及围手术期和术后死亡率的独立预测因子，与手术类型（心脏或腹部手术）无关。然而，接受手术的患者往往表现出多种疾病或多种压力来源，因此 NLR 在这些情况下的真正意义可能会被误解。

3.结论

NLR 是一种廉价且易于获得的生物标志物，它反映了免疫过程两个方面之间的平衡：(1) 急性和慢性炎症和 (2) 适应性免疫。即使仍然没有固定的截止值可用，NLR 随时间的变化也是免疫系统紊乱的标志。然而，NLR 可被视为疾病严重程度和死亡率预测指标的有力预后标志物，同时考虑混杂因素的影响并考虑疾病、合并症和治疗策略的特定背景。进一步的病例对照研究也有助于明确确定其正常范围，并根据年龄类别进行调整。最后，基于疾病严重程度而不是临界值的范围值的三分位数提高这种有前途的生物标志物的性能。

---Int J Mol Sci. 2022 Mar 26;23(7):3636. doi: 10.3390/ijms23073636.