透明细胞状肾细胞癌（ccpRCC）的特征

Rysz J, Franczyk B, Ławiński J, Gluba-Brzózka A. Characteristics of Clear Cell Papillary Renal Cell Carcinoma (ccpRCC). Int J Mol Sci. 2021 Dec 23;23(1):151. doi: 10.3390/ijms23010151. PMID: 35008576; PMCID: PMC8745490.

透明细胞状肾细胞癌（ccpRCC）的特征

肾细胞癌 （RCC） 是一组肾皮层的各种恶性肿瘤，表现出不同的临床、形态和遗传特征。透明细胞状肾细胞癌（ccpRCC）属于该组，与透明细胞肾细胞癌（ccRCC）和状肾细胞癌（pRCC）具有共同的形态学特征，因此应制定更严格的诊断标准以避免误诊。尽管特征重叠，ccpRCC 还具有不同的临床行为、组织学特征（形态学和免疫组织化学）和基因组特征。关于这种肿瘤的概念正在不断发展，因为它的生物潜力和分子基础仍有待完全解开。首次报告表明终末期肾病中存在ccpRCC，并强调了这组患者的丰富发展;然而，目前已知此类肿瘤也可以在正常肾脏中自发发生。大量研究表明，ccpRCC患者的临床结局和预后非常有利。到目前为止，还没有发现转移性ccpRCC或由该疾病引起的死亡的令人信服的证据。因此，正确区分 ccpRCC 与其他预后更差的 RCC 亚型并引入适当的管理非常重要。

1. 简介

肾细胞癌（RCCs）是一组肾皮质的各种恶性肿瘤，表现出不同的临床、形态和遗传学特征[1]。透明细胞状肾细胞癌（ccpRCC）属于该组，与透明细胞肾细胞癌（ccRCC）和状肾细胞癌（pRCC）具有共同的形态学特征，因此应制定更严格的诊断标准以避免误诊[1，2]。尽管特征重叠，ccpRCC还具有独特的临床行为、组织学特征（形态学和免疫组织化学）和基因组特征，因此在2016年被世界卫生组织认可为一种新的肿瘤[3]。反过来，国际泌尿外科病理学会（ISUP）温哥华肾肿瘤分类使用诊断术语“透明细胞（肾小管）状肾细胞癌（ccpRCC）”[4，5]。关于这种肿瘤的概念正在不断发展，因为它的生物潜力和分子基础仍有待完全解开。据估计，ccpRCC 的患病率为 1% 至 4.3%;这是肾细胞癌的第四种最常见亚型，仅先于透明细胞癌、状癌和疏色性肾细胞癌[6，7]。这种类型的肿瘤一般发生在18-88岁，平均年龄为70岁，没有性别倾向[4，5]。首次报告表明CCPRCC在终末期肾病（ESRD）中存在，他们强调了这组患者的丰富发展;然而，目前已知此类肿瘤也可在正常肾脏中自发发生，在非终末期肾病患者中的患病率甚至更高[6，8]。此外，在功能正常的肾脏以及合并其他肾肿瘤的患者中也报道了大量病例[9，10]。其中一份报告表明，这种类型的肿瘤可能有利于非洲裔患者[11]。目前，该病的病因尚不清楚，因为尚未确定该疾病的特异性遗传易感性[8]。大多数研究表明其非攻击性临床行为。因此，一些科学家甚至假设该疾病被重新分类为良性或低恶性潜在肿瘤，因为它具有上述非侵袭性性质，并且与几种肾外良性肿瘤相似。

2. 宏观发现

透明细胞状肾细胞癌可为实性或囊性，偶见于扁平的外周囊肿[14]。已经发现，一般来说，ccpRCC是小而包封良好的（在明确的纤维囊中）分支腺结构、囊性、状、管状/腺泡结构、紧密模仿透明细胞肾细胞癌的固体片状或嵌套成分的混合物，全部浸没在透明细胞质中[6，8，15].据报道，这些肿瘤通常是单侧和单侧的，然而，也报道了一些多灶性和双侧性的病例[16，17，18]。发现ccpRCC肿瘤的切面为棕白色、粉色棕褐色、黄色或红棕色[4，6，8]。未观察到坏死迹象。在一些病例中，可见局灶性出血[19]。

3. 显微镜检查结果

ccpRCC的状形成范围从囊性间隙的小钝到更复杂的分支结构，其相互连接的丝带类似于手指的手[6，8，15]。它们包含紧密堆积的次级分支，给人以固体成分的印象[1]。状结构在透明细胞状RCC中并不总是突出，这使得诊断更加困难[16]。在可见状结构的病例中，纤维血管核心通常较薄，由具有特征性核排列的单层细胞衬里[16]。有时，囊性变化是 ccpRCC 的主要生长模式;这种形成可能提示多房囊性透明细胞 RCC，然而，伴有至少局灶性状结构的特定核排列提示 ccpRCC。覆盖的立方体细胞的大小通常为小到中等;它们包括面向管腔表面的均匀细胞核[15]。低级别核排列在远离基底膜顶端的水平线上（基底膜除外）[5，20，21]。发现核异型性与福尔曼1级或2级相对应[14，22]。此外，还可以观察到大细胞或嗜酸性粒细胞的病灶[21]。肾小管或腺泡的管腔常含有蛋白质分泌物，而囊性腔（血清管液或胶体样切片）则含有蛋白质分泌物[22]。通常，ccpRCC的基质为纤维状，显示与肿瘤囊相连的平滑肌化生[16，19，21]。有趣的是，ccpRCC缺乏有丝分裂、多形性和透明球[9]。通常，在这种类型的肿瘤的情况下，没有观察到泡沫巨噬细胞，含铁血黄素沉积，psammoma体的聚集。此外，迄今尚未报道淋巴血管浸润、肾窦浸润和肿瘤坏死[23]。此外，这种类型的肿瘤缺乏肾外延伸，包括静脉或静脉分支侵犯[8]。使用电子显微镜的分析显示，透明细胞状肾细胞癌中存在丰富的糖原和少量细胞器，而其他研究表明存在脂质耗竭的代谢表型[24，25]。

与ccRCC肿瘤相比，CcpRCC肿瘤的多灶性和双侧性更高[21，26]。发现ccpRCC患者的多灶性和/或双侧就诊率高于状或透明细胞RCC的发生率，这可能提示这些肿瘤可能存在遗传性或环境因素[2]。Weng等人[27]发现多灶性ccpRCC的组织学一致性较低（44%）;该比率低于其他多灶性RCC亚型（59%）[28]。由于多灶性 ccpRCC 肿瘤中组织学不一致的风险相对较高，因此仅基于从单个肿瘤部位收集的活检样本的诊断并不能排除在具有更具侵袭性的 RCC 亚型的同一肾脏窝藏肿瘤中存在其他病灶。事实上，Weng等人[27]描述了一个患有多灶性ccpRCC和伴随HG ccRCC的个体在同一肾脏中发展远处转移的病例。此外，他们提出存在两种类型的多焦点ccpRCC：“纯”和“混合”，它们在表型上有所不同。他们发现，在一个肾脏中患有“纯多灶性”ccpRCC的患者的肾脏中发生不同RCC亚型的风险降低;然而，这些发现仍然需要在更大的队列中得到证实。表1呈现了CCPRCC的宏观和微观特征。

表1总结了CCPRCC的宏观和微观特征。

4. 免疫组织化学

ccpRCC的一些免疫反应性与透明细胞癌和状肾细胞癌重叠，然而，这种肿瘤也有其独特的特征。Rohan等人[16]认为透明细胞状肾细胞癌可能与其他实体密切相关（或代表同一疾病），例如肾血管肌肉腺瘤性肿瘤，具有明显平滑肌瘤增生的肾细胞癌，以及由于许多形态学和免疫化学特征重叠而具有弥漫性细胞角蛋白7免疫反应性的透明细胞肾细胞癌。

ccpRCC细胞的免疫组织化学分析显示，细胞角蛋白（CK）7和细胞角蛋白34βE12具有强大的弥漫阳性性，碳酸酐酶IX（CA9）呈杯状染色模式，这意味着细胞的基底膜和侧膜被标记，但顶膜没有[16]。碳酸酐酶IX（CA9）是经过充分研究的HIF靶标之一[16]。上述这些特征似乎是这类肿瘤所独有的[16，29]。ccpCCR样本显示对副纤维溴素的免疫反应性为阳性，副纤维溴素是一种由HRPT2编码的肿瘤抑制蛋白，是诊断甲状旁腺癌的有希望的分子标志物[30]。Cui等人[31]证实了对乙酰纤维蛋白的弥漫性和强核阳性性。大多数肿瘤的CK7细胞质染色也呈阳性，RCC-Ma的阴性[31]。这些特征可用于鉴别诊断透明细胞肾细胞癌（RCC-Ma阳性率较高，但CK7和副纤维蛋白阳性率通常为阴性）以及状肾细胞癌（CK7和RCC-Ma通常呈阳性，但对乙酰纤维蛋白阳性）[31]。Martignoni等人[23]认为CK7的免疫组织化学表达可能不足以识别ccpRCC。他们发现几乎所有（92%）ccpRCC肿瘤的34βE12均呈阳性[23]。根据他们的结果，他们认为34βE12对于识别这种肿瘤非常有用，部分原因是CK14抗原表达的存在。此外，还发现ccpRCC对vimentin、GLUT-1和HIF-1、PAX2和PAX8、CD133、细胞质β-连环蛋白、细胞角蛋白19、E-钙粘蛋白、c-MET和p27呈阳性[5，20，21，22，24，31]。HIF-1α和GLUT-1蛋白是HIF途径激活的标志物[16]。然而，透明细胞RCC也被证明对GLUT-1和HIF-1α具有弥漫性和强阳性。根据Rohan等人[16]的说法，上述蛋白质的过表达可能与ccRCC中VHL的失活有关。Leroy等人[32]在大多数情况下也证明了弥漫性核细胞周期蛋白D1免疫反应性（83%）。反过来，Williamson等人[14]发现基质呈局灶性肌动蛋白阳性（94%），具有零星的desmin表达（13%）。同时，该肿瘤对α-甲酰辅酶A消旋酶（AMACR）、组织蛋白酶K、TFE3、TFEB、RCC Ma、肾细胞癌抗原、长春culin、雌激素和孕激素受体以及小白蛋白呈阴性。CD10的标记在实体区域通常为阴性，然而，囊肿内膜区域有时可能显示轻微的局灶性标记[14]。高分子量细胞角蛋白和GATA3染色阳性可能提示远端肾单位表型，尽管形态学上与透明细胞肾细胞癌相似[23，33]。最后，与伴有平滑肌或平滑肌瘤性基质的肾细胞癌相比，平滑肌标志物（包括desmin或Caldesmon）的标记在ccpRCC假胶囊中仅不可见，在基质中甚至更少[34]。免疫组织化学染色结果对于正确诊断真正的 ccpRCC 至关重要。德姆尔等[9] 使用25种不同的抗体来表征ccpRCC。他们发现ccpRCC/RAT和ccRCC/pRCC之间对纤维溴明和hKIM-1的表达水平存在显着差异。此外，其他研究表明，副纤维溴素具有区分ccpRCC和ccRCC和pRCC的潜力[35]。根据Deml等人[9]的说法，CD70也可以是区分ccpRCC和ccRCC的有价值的标志物，因为它的表达在ccpRCC中是不寻常的，在ccRCC中非常常见。反过来，Schwartz等人[36]发现CD133染色将ccpRCC与其他肾脏肿瘤区分开来。CD133是一种五跨膜蛋白，可能作为质膜的“组织者”发挥功能作用。此外，观察到另一种干细胞/祖细胞标志物OCT3/4在ccpRCC中呈弥漫性阳性。两项研究报道，约33%的ccpRCC病例为GATA3阳性[9，37]。这种蛋白质被认为对Th2的发育和功能的调节至关重要。Rohan等人[16]证明了高分子量CK—34βE12在56%的ccpRCC中的表达，但在透明细胞或状RCC中不存在。

免疫组织化学分析可用于鉴别 ccpRCC 和 ccpRCC 样肿瘤。随后对3p染色体的分子分析可能支持ccpRCC诊断[23]。Williamson等人[38]分析了14个ccpRCC样肿瘤的免疫组织化学特征，这些肿瘤显示出高3p缺失频率（82%），无法在形态学上与ccpRCC区分开来。他们发现几乎所有病例都缺乏散发性ccpRCC的特征性免疫特征，经常出现弥漫性CD10标记（64%），阴性或局灶性CK7反应性（55%），或两者兼而有之（18%）。染色体3p缺失的患病率与透明细胞肾细胞癌中观察到的患病率相当（80%）。作者得出结论，有时VHL病患者的肿瘤可能在组织学上类似于ccpRCC，但他们通常缺乏特征性的免疫组织化学和分子谱[38]。免疫组织化学（但也包括分子分析）有时不足以区分ccpRCC与RAT[9]。表2在所描述的三种类型的RNA癌症中呈现免疫组织化学标志物

表2ccpRCC、ccRCC 和 pRCC 之间免疫组织化学标志物的比较。

5. 分子途径

透明细胞状肾细胞癌的遗传学研究很少，因此迄今为止可能尚未发现疾病特异性突变。几项研究显示ccpRCC存在多种染色体畸变，包括16号、17号和20号染色体的单体性以及10号和12号染色体的单体性[13，18，39]。该肿瘤不同于透明细胞癌和状肾细胞癌的特征性遗传特征可能包括VHL基因突变和3p丢失[9]。一些研究表明，在一些ccpRCC病例中存在VHL突变，而其他作者则认为真正的ccpRCC不能隐藏VHL基因异常[1，3，9，16，40，41，42]。研究结果表明，通常ccpRCC缺乏透明细胞RCC或状RCC中发现的遗传改变——7号和17号染色体的3p染色体缺失或多体性[4，22，43]。此外，Y染色体丢失在ccpRCC病例中极为罕见[18，22]。与ESRD中出现的状RCC相比，ccpRCC中16号染色体增益或7号和17号染色体增益的发生率分别更大或更低。ccpRCC和透明细胞RCC在拷贝数变化（如5q增益和8p损失）的患病率方面也存在差异[16]。Deml等人[9]报告了20个ccpRCC中的3条染色体3p缺失（在14.3%的病例中）。Martignoni等人[41]描述了类似的3p损失，然而，在他们的研究中，它们伴随着VHL突变。反过来，Shi等人[24]揭示了在一些ccpRCC病例中存在3号染色体的单体性。据报道，只有一小部分von Hippel-Lindau病（VHL）患者受到透明细胞状肾细胞癌的影响。一些作者甚至认为这种诊断尚不确定，因为其中一些患者的肿瘤可能类似于透明细胞状肾细胞癌[38，44]。尽管初步结果表明ccpRCC中没有VHL改变，但Deml等人[9]对27例病例进行的研究显示，VHL突变的患病率约为11%，而其他组甚至在15-27%的病例中发现了VHL改变[41，45]。然而，ccpRCC中VHL基因改变的发生率仍明显低于ccRCC[9]。在许多研究中，ccpRCC中发现的突变率的差异可能与各种检测方法（如单核苷酸多态性，基因分型阵列，Sanger测序）以及研究人群的差异有关。另一篇论文指出，具有VHL改变的肿瘤可能代表具有与ccpRCC和RAT肿瘤的形态和免疫特征非常相似的ccRCC。目前，VHL突变/3p缺失的存在不被用作ccpRCC的诊断特征[9]。相反，ccpRCC的诊断基于形态学和免疫组织化学特征（尤其是弥漫性强CK7表达）[9]。

尽管没有VHL失活突变或染色体3p丢失，但与非肿瘤性肾实质和携带3p丢失和/或VHL突变的ccRCC病例相比，发现VHL mRNA在ccpRCC肿瘤中通常过表达[16]。这一观察结果支持了ccpRCC的分子机制可能与ccRCC不同的论点。VHL基因编码的产物通过缺氧诱导因子（HIF）途径参与调节多个基因的转录[46]。VHL表达的沉默被证明与许多蛋白质的过表达有关，即HIF-1α、葡萄糖转运蛋白-1（GLUT-1）以及CA9[47，48，49]。根据研究，ccpRCC的发病机制可能涉及HIF通路的激活。然而，根据Rohan等人[16]，ccpRCC中的HIF通路可能以独立于VHL的方式被激活。这一假设基于CA9、HIF-1和GLUT-1的免疫组织化学共表达以及VHL基因修饰缺失的发现[16，24]。HIF通路激活可能与肿瘤内山梨醇浓度升高有关[50]。反过来，Fisher等人[51]证明了铜蓝蛋白（CP）和vimentin（VIM;分别为0.003和<0.001）的过表达以及CP和烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）（单独分析时）在ccpRCC中的相对过表达。透明细胞状肾细胞癌显示高水平的CP，CP是一种在许多炎症情况下以及肾细胞癌患者中过表达的急性期反应蛋白[52]。此外，在ccpRCC患者中，AMACR的相对下表达，小鹿斑比（BMP和激活素膜结合抑制剂同源物）和溶质载体家族34（磷酸钠）成员2（SLC34A2）（分别为p<0.001，<0.001和= 0.014）。AMACR、斑比和SLC34A2在透明细胞状肾细胞癌中的表达较低。无 AMACR 免疫组化染色与其低表达一致。然而，透明细胞状肾细胞癌和透明细胞肾细胞癌在AMACR、BAMBI、SCHIP1（神经鞘素相互作用蛋白1）、SLC34A2、CA9、CP或VIM表达方面没有统计学意义差异[51]。与透明细胞肾细胞癌相比，CcpRCC 的特征是 NNMT 水平降低。反过来，Fisher等人[51]发现透明细胞状肾细胞癌中的VIM表达增加。Vimentin是一种中间丝，参与细胞粘附、迁移、存活和上皮到间充质的转化[53]VIM被认为在透明细胞肾细胞癌中充当肾细胞癌基因（受miRNA-138调节），然而，其在ccpRCC发病机制中的作用尚不清楚，需要进一步检查[54].另一项分析纳入了24例明显的低级别肾肿瘤，证实细胞角蛋白7和维门汀弥漫性强表达[21];它还表明CD10，消旋酶，RCC抗原，易位因子E3，TFE3和易位因子EB始终为阴性。随后对七例病例的比较基因组杂交阵列研究未能检测到染色体失衡。

最近一项基于下一代测序的研究发现，ccpRCC的MET原癌基因中存在非同义T992I突变[55]。既往报道表明该基因与遗传性pRCC的发生有关[56]。靶向二代测序（NGS）技术的应用能够鉴定ccpRCC中几个常见的肿瘤相关突变“热点”[13]。Lawrie等人[55]报告了靠近剪接连接的内含子区域内的突变（例如ERBB4，PTEN和STK11基因的突变），其功能作用仍然未知，同义突变不会改变产生的氨基酸序列，以及影响原癌基因的非同义突变，MET（T992I和N375S突变变体）参与上皮到间充质转化（EMT）。Raspollini等人[57]通过检查以下基因内的突变来研究CCPRCC的性质：KRAS，NRAS，BRAF，PIK3CA，ALK，ERBB2，DDR2，MAP2K1，RET和EGFR。没有报告任何被研究基因的突变。这一初步发现支持了ccpRCC可能确实是一种惰性肿瘤的论点。此外，Morlote等人进行的NGS分析[1]在超过一半（63.3%）的ccpRCC病例中发现了30种体细胞，非同义变异。以前在ccpRCC中未报道的新变体在染色质重塑基因ASXL1（p.D905V），参与DNA损伤反应的ATM基因（p.C2464R），CDKN2A（p.R165S），EGFR（p.V765M），VHL（p.V74G，p.N78S，p.S80N）和ZRSR2（p.R448_R449insSR）中检测到。其他研究表明，ASXL1突变最近在与ESRD相关的pRCC中也得到了证实[58]。根据SIFT或Polyphen算法，30个已识别的变体中有17个被认为是有害的或可能/可能有害的，33.3%被预测为中性或耐受，而在10%的变体的情况下，预测分数不可用。SNP分析显示，22.7%的病例出现拷贝数异常和/或杂合性（LOH）丧失，包括3号、12号和18号染色体的增加以及其他3例的复杂异常。

Weng等人[27]探讨了ccpRCC的潜在代谢改变。他们观察到，与其他RCC亚型相比，ccpRCC中的mtDNA含量显着降低。重要的是，他们的研究仅限于从相邻正常肾脏获得匹配种系DNA的RCC肿瘤，以避免与样本之间能量需求差异相关的偏倚[25]。此外，其他研究表明，ccpRCC显示线粒体DNA（mtDNA）严重消耗，这可能意味着呼吸代谢的转变[25]。根据代谢或线粒体DNA评估，ccpRCC被认为具有更独特的呼吸和能量处理机制[25，27]。

除了在代谢上与透明细胞RCC不同外，ccpRCC还具有与透明细胞RCC和状RCC不同的病理机制[55]。反过来，对非编码RNA的研究显示，ccpRCC和ccRCC或状RCC亚型在成熟（全miRnome）、前体（pre）-miRNA、小核仁RNA（snoRNA）和小Cajal体特异性RNA（scaRNA）的表达方面存在差异[55]。对ccpRCC中非编码RNA的分析表明，miR-200家族所有5个成员（miR-200a、miR200b、miR200c、miR-141和miR-429）的过表达与透明细胞RCC和状RCC的过表达不同，透明细胞RCC和状RCC表达谱低[55]。Lawrie等人[55]认为，通过直接靶向ZEB1和ZEB2（E-钙粘蛋白的编码转录抑制因子）增强E-钙粘蛋白表达，抑制上皮-间充质转化，上述miRNA的增强表达可能参与肿瘤抑制。因此，miR-200家族成员的过表达可能在癌症进展期间抑制迁移和侵袭中起关键作用。此外，Deml等人[9]在ccpRCC中发现了E-钙粘蛋白和β-连环蛋白的免疫反应性。所有这些发现可能提示ccpRCC中存在不完全或阻断的EMT，导致其惰性行为[55]。事实上，到目前为止，还没有研究报告CCPRCC中与癌症相关的死亡或转移。Deml等人[9]认为该肿瘤的惰性病程与特定的分子改变有关。此前，他们发现p27、CA-IX、CK7和CK19的表达对散发性RCC的预后有正向影响[59，60]。此外，ccpRCC样本对所有这些标志物都显示出强烈的阳性染色，因此似乎这种特定的信号通路可能是这些肿瘤良性的部分原因。最近的研究还显示，ccpRCC缺乏突变驱动因素，并且具有其他RCC亚型所表现出的特征性基因组不稳定性[16，21，25，27，61]。另一项关于miRNA谱的研究表明，与正常样品相比，342个成熟miRNA在ccpRCC中的表达存在差异，错误发现率（FDR）低于10%[62]。对三种类型肿瘤的比较表明，ccpRCC中上调的miRNA数量与ccRCC中的上调数量高度相似，而ccpRCC中下调的miRNA与pRCC中的miRNA下调相似。对ccpRCC、原发性和转移性ccRCC的miRNA谱的进一步分析表明，与转移性ccRCC相比，ccpRCC的miRNA水平与原代ccRCC的相似性更强[62]。在miR-210、miR-122、miR-34a、miR-21、miR-34b*和miR-489（上调）以及miR-4284、miR-1202、miR-135a、miR-1973和miR-204（下调）的情况下，ccpRCC和正常肾实质之间的miRNA表达差异最高。ccpRCC和ccRCC之间共享的miRNA模式可能反映了其潜在致癌机制的重叠，包括缺氧途径。该途径与缺氧诱导因子 （HIF） 相关标志物 CA IX、葡萄糖转运蛋白 1 和 HIF-1α 的表达有关。此外，张等人[63]揭示了miR-210表达正调控HIF并与CA9表达相关。观察到miR-210在ccpRCC中上调可能意味着即使没有VHL，miR-210也可以激活缺氧途径，但是，本论文需要确认。Munari等人[62]还发现miR-122在ccpRCC肿瘤中上调，然而，它在ccpRCC发病机制中的作用仍然未知。在ccRCC中，该miRNA被认为参与VHL基因的调控，与转移性ccRCC相比，原发性miRNA更高[63，64，65]。另一种在ccpRCC中过表达的miRNAMIR-34a先前已被指示抑制c-MYC及其复合物以及防止细胞侵袭，因此可作为肿瘤抑制因子[66]。同样，这种miRNA在ccpRCC中的作用需要澄清。与pRCC相比，在ccpRCC和ccRCC中都证明了miR-18a的上调。Castellano等人[67]证明miR-18a的过表达参与了乳腺癌中雌激素受体α（ERα）的负反馈调节。在肾癌细胞系中，ERα是VHL蛋白的蛋白酶体降解靶标[68]，然而，在没有VHL（例如ccpRCC）的情况下，它不会发生隔离，但它会促进细胞增殖，增强miR-18a的表达[62]。发现miR-135a和miR-204的表达在ccpRCC中下调。根据研究，第一种miRNA可以通过靶向c-MYC在RCC细胞系中充当肿瘤抑制因子，而第二种是VHL调节的肿瘤抑制因子，通过阻碍巨自噬起作用[69，70]。然而，这两种miRNA在ccpRCC中的确切机制值得进一步研究。就下调的miRNA谱而言，ccpRCC似乎更类似于pRCC，而不是ccRCC。图1显示可能参与CCPRCCC的分子途径。

图1介绍参与 ccpRCC 的分子途径。

6. 治疗和管理

大量研究表明，ccpRCC患者的临床结局和预后非常有利。在具有典型病理特征的透明细胞状肾细胞癌病例中，未见复发或转移的报道[8，14，22，26]。即使肿瘤出现罕见的肾外延伸、切缘阳性、坏死或术中肿瘤破裂，也没有不良行为的报道[26，71，72]。到目前为止，尚未发现该疾病导致死亡的令人信服的证据[7，13，14，73]。由于透明细胞状肾细胞癌似乎具有惰性，因此如果可能，应考虑保留肾单位的方法[74]。然而，其高多焦点和双侧率（与ccRCC相比）使管理复杂化。目前，肾细胞癌的主要治疗方法包括根治性肾切除术或保留肾单位的手术，包括肾部分切除术或热消融技术。考虑到肿瘤的惰性生物学行为，早期发现ccpRCC可以帮助患者避免更具侵入性的医疗操作[75]。据估计，一半的肿瘤患者接受肾切除术治疗，而其余的个体可以通过单独的冷冻消融疗法或连续成像监测成功管理。研究结果证实，保留肾切除术的措施适用于 ccpRCC 患者的管理，尤其是那些因多因素情况而不适合手术的患者。现有证据表明，肾切除术后均无转移性疾病或疾病复发[75]。

7. 结论

大量研究表明，ccpRCC患者的临床结局和预后非常有利。到目前为止，尚未发现转移性ccpRCC或该病引起的死亡的令人信服的证据[7，13，14，73]。透明细胞状肾细胞癌与状肾细胞癌具有临床病理学特征，然而，8个研究基因的表达谱与透明细胞肾细胞癌更相似[51]。一些更具侵袭性的ccRCC肿瘤可能模仿ccpRCC的特征，因此建立不同的分子谱可以在模棱两可的病例中做出明确的诊断。正确区分 ccpRCC 与预后更差的其他 RCC 亚型并引入适当的管理非常重要。