靶向CD47，不仅能治疗癌症，还能恢复肌肉力量、抵抗衰老

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 

CD47，是人体中由CD47基因编码的跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族。自20世纪80年代以来，CD47就被发现在多种人类血液肿瘤及膀胱癌、脑瘤等部分实体瘤中高表达。 2009年，斯坦福大学医学院著名癌症干细胞专家 Irving Weissman 教授在 Cell  发表论文，表明肿瘤细胞高表达CD47，通过与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α（SIRPα）结合，释放“别吃我”（Don't eat me）信号，从而防止肿瘤细胞被巨噬细胞吞噬。此后，CD47成为新一代热门癌症治疗靶点。 而斯坦福大学医学院的一项最新研究显示，CD47除了被癌细胞作为“别吃我”信号外，衰老的肌肉干细胞可能也使用这种方式来避免被免疫系统淘汰 。在接受靶向CD47通路的抗体治疗后，年老的老鼠恢复了年轻的肌肉力量。 2022年11月15日，斯坦福大学医学院的研究人员在 Cell 子刊 Cell Stem Cell 上发表了题为：Elevated CD47 is a hallmark of dysfunctional aged muscle stem cells that can be targeted to augment regeneration 的研究论文。 该研究利用单细胞质谱流式细胞术确定了CD47高表达是功能障碍的肌肉干细胞的标志，并进一步确定了血小板反应蛋白-1（THBS1）与肌肉干细胞表面的CD47结合，从而抑制肌肉干细胞活性。 通过抗体阻断THBS1与CD47的结合，能够促进老年小鼠肌肉的发育和再生。 这项研究有着重要的临床意义， 提示了我们或许可以通过靶向CD47来促进手术后的肌肉恢复，以及用于预防因衰老或长期不活动导致的肌肉力量下降。

众所周知，随着年龄的增长，肌肉干细胞会因受伤或缺乏运动而失去快速分裂的能力。但目前还不清楚具体原因，很难将这些细胞的不同亚群分离出来进行研究。 在这项最新研究中，研究团队使用单细胞质谱流式细胞术来识别小鼠肌肉干细胞的亚群，这些亚群细胞表面标记会随年龄增长而发生比例的相对变化。通过这一技术，研究团队很快发现有一个分子脱颖而出——CD47。CD47在一些肌肉干细胞表面高表达，而在另一些肌肉干细胞表面低表达。他们进一步发现，在老年小鼠的肌肉干细胞中，高表达CD47的肌肉干细胞占据主导地位，而在年轻小鼠中，低表达CD47的肌肉干细胞占据主导地位。 该论文的第一作者兼共同通讯作者 Ermelinda Porpiglia 博士表示，这一发现有些出乎意料，因为此前CD47都是作为一种免疫调节剂被用于癌症免疫治疗研究。但这项最新发现又是有道理的——像癌细胞一样，衰老干细胞也可能利用CD47的“别吃我”信号逃离免疫系统的清除。 研究团队发现，肌肉干细胞表面高水平的CD47与其功能的下降相关。将高表达CD47的肌肉干细胞移植到其他小鼠腿部肌肉时，这些肌肉干细胞更不易定植或形成新肌肉。 进一步的研究发现，血小板反应蛋白-1（Thrombospondin，THBS1）与肌肉干细胞表面的CD47结合，抑制了肌肉干细胞的活性。而THBS1蛋白会随年龄增长在骨骼肌和心肌中积累，THBS1蛋白还会在运动后的骨骼肌中的表达降低。 接下来，研究团队开发了识别THBS1蛋白并阻断其与CD47结合的抗体，将该抗体加入体外培养的老年小鼠肌肉干细胞中，这些细胞分裂更加旺盛；将该抗体注射到老年小鼠腿部肌肉中，老年小鼠腿部肌肉会发育得更大更强壮。此外，注射该抗体，还能帮助受伤的老年小鼠像年轻小鼠那样快速恢复，重新长出强健的肌肉。

而该抗体对于CD47确实的小鼠无效，这表明THBS1蛋白与CD47的相互作用对于肌肉干细胞活性至关重要，是应对衰老和损伤修复的重要调控信号。 研究团队表示，抗THBS1蛋白抗体治疗是局部和暂时激活老年小鼠肌肉干细胞的方法，希望将来可以在身体的特定部位注射这一抗体，帮助老年人肌肉再生，或治疗因疾病或手术导致的肌肉损失。此外，研究团队还计划研究抗CD47抗体是否会刺激免疫系统以去除衰老的、功能失调的肌肉干细胞。 最后，论文通讯作者表示，靶向CD47的癌症免疫疗法是否也能阻断TSP蛋白通路很有研究价值，如果可能的话，抗CD47抗体有望用于治疗带来肌肉损耗的恶病质（极度消瘦、贫血、无力），而这在癌症患者中很常见。 

论文链接： 1. https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.05.045 2. https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.10.009