Life Med综述 | 时空组学技术在病理应用中的革命性意义

近日，中国科学院院士、陆军军医大学第一附属医院病理科主任卞修武，以色列魏茨曼科学研究院Ido AMIT教授联合华大生命科学研究院徐讯研究员所在团队，在国际期刊Life Medicine上发表综述《Spatiotemporal Omics-Refining the landscape of precision medicine》。该文章总结了当前已报道的时空组学技术的优缺点，描述了该类技术在肿瘤发病机制的应用进展，阐明了时空组学技术在包括病理检测应用等在内的精准医学领域中的革命性意义，同时也指出了临床数据计算所面临的挑战。

Life Medicine官网截图

当前，精准医学主要使用组织形态学和分子信息来指示个体表型和基因型。就发病机制复杂的肿瘤疾病而言，病理学是指导其治疗和预后的“金标准”，多维信息的整合阐明其发病机制。但目前的临床诊断及评估手段，无法完整地揭示各患者临床表现、病程及预后。

新兴的时空组学技术能够很好地弥补并突破该局限。其在识别特定细胞的同时，显示出与病理诊疗相关的重要分子标志物信息，揭示肿瘤异质性、发病机制，从而进一步推动精准医学。具体而言，时空多组学技术能够实现在组织空间位置上探究复杂人类疾病（特别是癌症）发展发生、进展的分子变化机制，帮助绘制疾病时空图谱（肿瘤异质性、肿瘤微环境）及疾病时空分化蓝图。文章阐述了致力于解决肿瘤和非肿瘤疾病的时空异质性的代表性研究，如肿瘤空间结构（三级淋巴结构、侵袭性前缘）和生态系统（肿瘤微环境），以及非肿瘤疾病的空间特征等。

时空组学探索疾病发病机制

空间多组学技术的前世今生

文章提及，解析组织空间基因表达信息的方法在近几年内大量涌现，但其捕捉到的信息量并不足以描述复杂的生理、病理过程。因此，空间多组学方法的开发迭代至关重要。根据捕获空间信息方式的不同，空间多组学技术主要分为三类，包括基于成像的RNA和蛋白质共检测方法，如CODEX（Co-Detection by Indexing）和SMI（CosMxTM Spatial Molecular Imager）；基于测序技术的ST（Visium）和Stereo-seq（SpaTial Enhanced REsolution Omics sequencing），以及基于显微解剖的LCM（laser capture microdissection）和sciMAP-ATAC、DSP（GeoMx Digital Spatial Profiler）。对于未来的空间组学技术而言，将时间维度纳入其中进行迭代，并进一步提高其分辨率和通量十分关键。

精准医学历史回顾及时空精准医院的展望

分析算法助力分子水平精准医学

目前，空间多组学数据分析面临的主要挑战是实现对海量数据的正确处理和解释，以及多维数据的统一标准。精准医学的目标是为每个人进行个性化的治疗。实现这一目标需要整合组学数据、临床影像、生化检测数据、病史、精神状况等海量的个性化数据。值得关注的是，肿瘤疾病是高度异质性的，不同患者治疗后的免疫反应和结果不同。能够在分子水平上检查病理组织，并呈现准确的空间信息，这对了解生物标志物的分布，监测疾病的发展和预后具有重要意义。

文章简要介绍了常见的空间多组学数据分析算法，包括细胞空间聚类、细胞注释、基因模块分析、细胞互作分析等，以及它们在病理分析中的应用。未来，空间多组学的整合分析必将提供对组织结构、基因表达模式和细胞-细胞通信的深入理解，以帮助临床疾病的诊疗，并在分子水平上促进精准医学的发展。

时空多组学推动精准医学“进度条”

自2015年时任美国总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学计划”后，我国将精准医学正式纳入“十三五”经济规划，并提出“促进精准医学的创新和工业化”，这极大推动了国内精准医学的发展。比如，今年6月份在重庆揭牌的金凤实验室和金凤·华大时空组学中心，是全球首个时空多组学病理研究中心。

时空多组学已被证实可用于揭示胚胎发育、组织分化、器官发生和病理变化的分子机制，可实时监测基因和蛋白的表达动态，并反映细胞-细胞通讯；可在肿瘤发病机制研究中解析肿瘤的空间结构及其微环境。但时空多组学技术的临床应用转化也面临着诸多挑战，其中鉴别诊断和患者分层为首要挑战。文章由此提出，转录组学、蛋白质组学、形态学和潜在的表观遗传学的联合应用十分有前景，因为多组学、跨尺度的分析能够提供详细的基因表达和定位信息，可有效改善临床诊疗效果，助力精准医学发展。

时空精准医学探索进程

华大生命科学研究院徐讯研究员，中国科学院院士、陆军军医大学第一附属医院病理科主任卞修武院士，以色列魏茨曼科学研究院Ido AMIT教授为该文共同通讯作者。华大生命科学研究院西南分院张佳君博士，华大生命科学研究院殷建华博士为该文共同第一作者。

徐讯

华大生命科学研究院院长

研究员、博士生导师。现任华大集团执行董事、华大生命科学研究院院长、国际标准化组织/生物技术委员会副主席（ISO/TC276）、ISBER（国际生物及环境样本库协会）中国区主席、世界经济论坛未来理事会委员、全国生物样本标准化委员会（SACITC559）专家委员等。致力于测序仪及相关技术开发，单细胞测序、时空组测序（Stereo-seq）等技术在疾病和农业上的转化应用研究。在Nature、Science、Cell等国际顶级期刊发表SCI论文300余篇，连续八年入选科睿唯安“高被引科学家”名单，获授权专利48项。

卞修武    

中国科学院院士

教授、中国科学院院士、人体病理学家。现任陆军军医大学第一附属医院病理科和西南癌症中心主任、中国医师协会病理学家分会会员、中国细胞生物学学会干细胞生物学分会副理事长、中国病理学会会员等。主要研究方向为肿瘤干细胞和肿瘤微环境。以通讯作者身份在Nature、Science、Cell等国际顶级期刊发表SCI论文150余篇，主编多部专著，获授权专利10多项。

Ido AMIT

以色列魏茨曼科学研究院教授

教授。现任职于以色列魏兹曼科学研究院免疫学系。曾带领团队开创单细胞基因组技术，并将其应用于免疫系统的特征分析研究中，该技术奠定了他在免疫基因组学领域的先锋地位。曾荣获EMBO金奖，并因其在免疫系统领域的工作而被评为HHMI国际研究学者。