积极布局长效阿立哌唑，国内市场仍被低估

长效注射制剂在欧洲和亚洲部分发达国家的处方率已经达到20~40%，但在我国，截至2020年的使用率仍然低于3%。伴随着人们不断提升的对生命质量的追求，以及生活水平的提高，这块市场将大有可为。

1     巨大的临床价值

精神分裂症是一种严重的精神疾患，据世界卫生组织统计，精神分裂症的年发病率为0.22%左右，在全世界影响着约2300万人，其中我国的精神分裂症患者人数可能超过780万。 精神分裂症一般不能治愈，需终身治疗。如果不能维持治疗，美国精神病学会表明约有70%的患者一年内复发，90%的患者两年内复发。当出现复发时，药物滥用、自杀和暴力行为则会显著上升，甚至可能使患者丧失独立生活的能力，严重增加了护理负担和再次住院相关费用。因此，治疗的主要目标在于减轻症状和预防复发。 但是约有40%~90%的精神分裂症患者存在服药不依从或部分依从的现象，显著高于其他疾病患者。还有调查显示，患者出院后的10~14天内，不依从服药的发生率就已高达25％。因此，将抗精神疾病的药物开发成长效制剂，能有效规避患者漏服、藏药和拒绝服药问题，拥有巨大的临床价值和社会益处。

2     阿立哌唑优势明显

阿立哌唑（aripiprazole）是一种脂溶性的二氢喹诺啉酮类抗精神病药物，它的药理作用比较独特，一方面能部分激动多巴胺D2受体（D2）和5-羟色胺1A受体（5-HT1A），另一方面又能完全拮抗5-羟色胺2A受体（5-HT2A），这一特性使阿立哌唑在多巴胺能神经传递水平降低时增强神经传递，而在亢进时降低神经传递功能，因此也被称为首个“多巴胺系统稳定剂”。而且，相比于第一代和其它第二代抗精神病药物，阿立哌唑的锥体外系反应和体质量增长等不良反应较轻，有较好的安全性和耐受性，成为美国《专家用药指南》推荐的治疗首发或复发性精神分裂症的首选药物。 阿立哌唑片剂（Abilify）由日本大冢制药和百时美施贵宝联合开发，最早于2002年11月被美国FDA获准上市，随后在澳大利亚、欧盟、日本等地批准上市，2006年在中国批准上市，商品名为安律凡。 虽然大冢又陆续研发出阿立哌唑口服液、口腔崩解片、普通肌内注射剂等剂型，但它们仍需要频繁给药，易引起患者情绪狂躁和攻击性行为，因此难以有效地解决患者依从性差的问题。另外，普通常释制剂还存在血药浓度起伏大、有峰谷现象等问题。 因此，开发出长效注射剂，成为了必然的选择。大冢和灵北合作开发的阿立哌唑1月长效注射剂（Abilify Maintena）在2013年被FDA批准上市。 一项美国Zucker Hillside医院的研究表明，口服抗精神病药的患者的总入院率为27.1％，相比之下，同样的患者接受长效注射剂Abilify Maintena治疗后，入院率骤降至2.7％。可见阿立哌唑长效制剂拥有极佳的临床效果。

3     重磅药的广阔市场

阿立哌唑上市后成为了最畅销的精神疾病用药，全球峰值销售额超过80亿美元，累计销售额超过635亿美元。阿哌利唑长效剂型上市后也是持续保持正的销售增速，市场主要在美国、日本和欧洲。2021年的销售额约11.8亿美元，同比增速为12.3%，而2022年的增长格外强劲，截至前三个季度已经录得26%的销售增速。 相比于普通制剂，长效制剂凭借前文所说的用药便利、能极好地控制住院率等优势，在其上市之后，可实现对普通制剂的快速换代，形成极高的市场占有率，比如，强生公司的棕榈酸帕利哌酮的占有率基本保持在96%以上。阿立哌唑在2015年专利到期后，通用名产品销量急剧下降，而其长效制剂则逆势上扬，在整体阿立哌唑产品中占比逐渐升高，在有数据可查的年份里，2015年长效制剂占该品种所有剂型的5.10%，而2017年占比已达到23.72%，可以预见当前的占比应该更高。总体而言，长效制剂的优点突出，临床顺应性好，患者更加受益等优势，一旦上市即可快速占领市场。 此外，由于近年来精神病领域新药的开发并不顺利，阿立哌唑长效制剂有望在未来的十年里持续畅销。今年的9月13日，大冢和灵北共同宣布，FDA已经受理了即用型阿立哌唑2个月长效注射剂的上市申请，用于治疗双相I型障碍和成人精神分裂症。可见，阿立哌唑长效制剂还在深入更细分更广阔的市场。 国内方面，IQVIA数据显示2021年阿立哌唑通用名产品于中国境内销售额达到约10.46亿元，目前国内获批的剂型包括片剂、口崩片、胶囊、口服液、口溶膜，但是长效注射剂还未有获批上市。 经查CDE网站，国内参与开发阿立哌唑长效制剂的药企不多。进度最快的是大冢提交了阿立哌唑长效肌肉注射剂的上市申请，该申请已在2021年3月被受理。丽珠集团有一款阿立哌唑微球产品是按照2.2类新药申报的，目前正在进行I期临床试验。而湖南科伦于2017年获得长效制剂的临床批件后，似乎一直没有推进该项目，未查询到相关的临床登记。另外据悉，圣兆药物产品管线也包含了阿立哌唑长效注射剂（1月制剂），目前正处于中试放大阶段，未来计划按照仿制药（化药3类）申报。 阿立哌唑长效剂型的组合物关键专利在中国将于2024年到期，且没有美国那样还有针对特定人群适应症的保护专利，实际上给仿制药企提供了极为宽松的环境。 精神分裂症患者的预期寿命比一般人群预期缩短约15年，其中伴生的心血管疾病是重要原因，而阿立哌唑是对心脏及代谢影响最小的药物之一。此外，阿立哌唑在临床上还能用于双相障碍、重度抑郁症、自闭症和儿童孤独症，治疗场景丰富。对于精神分裂症患者而言，有充分的证据显示，早期患者使用长效针剂治疗的转归优于口服剂型，有助于本质上延长生命。 所以，阿立哌唑长效制剂对于精神疾病患者的意义重大，随着人们认识的深入，市场也能迅速打开，而国内在积极推进的圣兆药物有望和原研共同分享该市场。

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