肺癌专家吴一龙教授提到的MRD是什么？为什么对于早期肺癌患者非常重要

肺癌专家广东省人民医院吴一龙教授 接受采访时称，目前MRD主要应用在可以进行根治性治疗的患者，包括手术、根治性放化疗。在晚期治疗的场景下，影像学检测无病灶时MRD可发挥作用，包括以下两种场景：1） “寡”，寡残留、寡进展、寡复发；2）经靶向治疗或者免疫治疗达到了完全缓解。  

广东省人民医院吴一龙医生

肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者

到底什么是MRD？

MRD在某些情况下也被称为微小残留病灶（minimal residual disease）或可测量残留病灶（measurable residual disease）。2021年《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》中，肺癌MRD定义为：经过治疗后，传统影像学（包括PET/CT）或实验室方法不能发现，但通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着肺癌的持续存在和临床进展可能。

MRD概念最初来自血液系统恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病等。在患者经过治疗后，通过高灵敏度的检测手段，如流式细胞术、定量聚合酶链式反应、二代测序（NGS）等，从骨髓或外周血样本中检测出极微量的克隆肿瘤细胞或其来源的分子物质，以评估患者治疗后体内肿瘤残留状态。在实体肿瘤中，MRD与患者术后生存复发之间相关性证据也在不断累积中。专家共识提出早期非小细胞肺癌患者根治性切除术后，MRD阳性提示复发风险高，需进行密切随访管理。

MRD检测意义之一：超前预警肿瘤复发风险

有文献研究显示MRD检测可提前影像学数月预测复发。基于ctDNA指导的实体瘤MRD可行性评估显示，MRD检测优于传统的临床或影像学方法鉴定出有疾病复发的患者。

在2020年美国癌症研究协会年会（AACR）上，TRACERx研究公布的78例病例结果显示其中45例疾病复发患者中37例可检测出ctDNA阳性，其中位超前预判时间为151天。另外有研究显示在不同的癌种提前于影像学预测复发的时间略有不同，鼻咽癌6个月，乳腺癌7.9-11个月，胰腺癌6.5个月，结肠癌167天-10个月。

今年5月份，吴一龙教授牵头设计开展的早中期肺癌MRD研究最新成果在国际癌症研究的顶级期刊《Cancer Discovery》（影响因子39.397分）杂志发表。结果显示：MRD检测持续阴性人群的无复发生存率达到96.8%，可能代表一类潜在治愈的人群。对于复发风险比较高的II-III期肺癌，分析发现患者MRD转阳或者复发的高峰出现在术后18个月左右。随后复发风险逐渐降低，持续阴性的患者有可能代表接近治愈的人群。

MRD检测意义之二：精准评估肿瘤治疗疗效

研究发现，肺癌患者治疗期间ctDNA的变化与放化疗治疗（CRT）和巩固免疫治疗的结果相关。放化疗后MRD阳性患者接受巩固免疫治疗的预后明显好于未接受巩固免疫治疗的患者：CAPP⁃Seq研究中，共入组65例接受根治性放化疗的局部晚期NSCLC患者，其中28例患者进一步接受了免疫检查点抑制剂巩固治疗；在这项研究中，根治性放化疗后ctDNA阴性的患者，无论是否接受免疫巩固治疗，两组患者的无进展生存期无统计学差异（P=0.23），相反在根治性放化疗后ctDNA阳性患者则可明显从免疫巩固治疗中获益（P=0.04）；而且，在免疫巩固治疗前期，若ctDNA进行性升高，患者同样无法从免疫检查点治疗中获益（P=0.47）。因此针对局部晚期以及晚期患者，检测MRD有助于判断预后和制定进一步的治疗策略。吴一龙教授牵头设计开展的早中期肺癌MRD研究最新成果显示术后MRD阴性人群不能从辅助治疗中获益，治疗可能是非必要的。

如何选择MRD检测项目？

目前国内暂无获批上市的MRD检测产品，《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》对MRD检测提出了几点技术要求。

MRD检测的基本技术，包括肿瘤先验分析（tumor-informed assays，个体化定制或NGSpanel）和肿瘤未知分析（tumor-agnostic assays，NGS panel和多组学技术），目前均处在探索阶段，需要前瞻性研究确定其敏感性、特异性和预测价值；

基于NGS的突变检测技术，所选用的多基因panel中必须覆盖患者Ⅰ/Ⅱ类基因变异，基本技术标准是可稳定检测出丰度≥0.02%的ctDNA；

注：Ⅰ类（有明确临床意义的，如获批的或诊疗指南推荐的治疗靶点，写入专家共识的疗效预测、耐药等位点），Ⅱ类（有潜在的临床意义的，如研发中或小样本量研究提示的治疗靶点，小样本量或存在争议的疗效预测、耐药等位点）

驱动基因阳性的非小细胞肺癌，MRD的分子检测panel应包括其驱动基因；

MRD评估报告中必须包括cfDNA浓度、ctDNA浓度及所检测基因VAF值；

需要建立针对免疫治疗的MRD标准。

参考资料： 1.Abstract CT023：Phylogenetic tracking and minimal residual disease detection using ctDNA in early ⁃ stage NSCLC：A lung TRACERx study. 2.Molecular Residual Disease and Adjuvant Trial Design in Solid Tumors. 3.Longitudinal Undetectable Molecular Residual Disease Defines Potentially Cured Population in Localized Non–Small Cell Lung Cancer. 4.Circulating tumor DNA dynamics predict benefit from consolidation immunotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer. 5.非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识 6.肿瘤资讯-2022 CSCO吴一龙教授：晚期非小细胞肺癌患者的MRD应用情景与术后靶向辅助治疗的停药时机 作者：医世象 叶子