《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》——骨肿瘤和骨转移瘤研究进展篇

ONCOLOGY

# 骨肿瘤和骨转移瘤 #

中国抗癌协会骨肿瘤和骨转移瘤专业委员会 

概述

随着化疗的进展，放疗技术的改进以及外科技术的进步，恶性肿瘤患者的生存时间逐渐延长，生活质量逐步改善[1]。最常见的原发性恶性骨肿瘤是骨肉瘤（Osteosarcoma, OS），经过近半个世纪的不懈努力，保肢手术已成为主流，骨肉瘤的标准治疗方法包括手术、新辅助化疗和辅助化疗，超过2/3局限性骨肉瘤患者经过系统治疗可长期存活[2]。到目前为止，骨肉瘤的致病机制目前尚不明确，可能与基因突变或者染色体重排有关[3]。尽管针对骨肉瘤中TP53基因突变、断裂、易位和RB1基因缺失的针对性治疗，只能使一些特定的患者从中受益[4]。对于就诊时已有转移的患者，若肺部或其它内脏的转移灶可以切除，则建议切除转移灶。当转移灶无法切除时，可行放、化疗。已知对骨肉瘤有作用的五种化疗药物即甲氨蝶呤、阿霉素、顺铂、异环磷酰胺和依托泊苷的各种组合[5]。为了获得更好的治疗方案，目前新辅助和辅助化疗方案已逐步向“归纳法”或“巩固法”治疗过渡。根据病理学反应来选择巩固化疗方案[5, 6]。针对复发性和难治性骨肉瘤患者，一系列相关通路分子的靶向治疗药物，包括mTOR、SRC激酶家族、血管内皮生长因子受体（VEGFR）等正处于临床试验初步测试阶段[7]。此外，引入免疫检查点抑制剂（immune-checkpoint inhibitors, ICIs）的疗效非常有限[8]。目前，以过继T细胞和嵌合抗原受体(CAR)-T细胞为代表的抗原特异性免疫治疗，正在应用于骨肉瘤的相关临床试验中[9]。再有，一些基因已被证明通过改变骨肉瘤干细胞（Osteosarcoma Stem Cells, OSCs）来调节骨肉瘤细胞的生长、转移和化疗耐药。靶向OSCs是未来治疗骨肉瘤的新方式[10]。  尤文肉瘤患病率仅低于骨肉瘤。未发生转移的尤文肉瘤患者生存率已超过70%；对于有转移灶的患者来说，其生存率依然很低；而对于治疗后复发的患者，无论是局部复发还是转移灶复发，其预后更差，5年生存率只有10%[11]。虽然数十年前就发现其有染色体异位导致的融合转录子（EWSR1-FLI1），但相应的靶向治疗的研究结果并不理想，针对该融合转录子特异性抑制剂TK216及SP-2577目前正分别处于II期临床试验中[12, 13]。

由于许多有希望的现代疗法，包括单克隆抗体、小分子和免疫疗法的大型多国研究并未取得突破性进展，尤文肉瘤的治疗仍完全依赖于几十年来基本没有变化的化疗药物[14]。而对局灶初始不敏感的尤文肉瘤，增加早期剂量强度和密度、缩短治疗时间，患者可获得生存的受益[15]。关于尤文肉瘤的局部治疗，也存在着争议。 软骨肉瘤的治疗手术仍然主要的治疗手段，包括肺转移灶的切除术。尽管手术干预具有显著临床效益，但针对无法切除、复发和转移的软骨肉瘤，非外科的综合治疗仍有大量需求[16]。典型的软骨肉瘤特点是对细胞毒性化疗的抵抗，目前缺乏前瞻性研究来制定一致的内科治疗方案[17]。有研究表明采用抗血管生成药物，在治疗不可切除或远处转移的软骨肉瘤有一定作用。此外，IDH1抑制可以作为IDH突变的软骨肉瘤的替代治疗[18]。多柔比星的化疗方案在间质或去分化的软骨肉瘤中有一定疗效[17]。目前，软骨肉瘤的免疫治疗有一定进展。 骨在恶性肿瘤转移中居于第三位，其中1/3位于脊柱[19]。转移性脊柱肿瘤的治疗在很大程度上是姑息性的，放疗和选择性手术是治疗的主要手段。随着治疗理念的改变，微创外科手术在脊柱转移瘤中的应用也逐渐增多。  

1.抗血管生成靶向药联合化疗有效延长进展期骨肉瘤的生存期

对化疗耐药进展的骨肉瘤，目前的共识是使用抗血管生成靶向药进展治疗，可将患者的疾病无进展生存期延长4-6月[20-24]。然而对不同瘤体负荷，不同肿瘤部位的病灶，靶向药的继发耐药速度不一[25]。整体而言，对进展期的骨肉瘤，肺外转移灶的进展往往是抗血管生成靶向药继发耐药的导火索[26, 27]。一项由Nathalie Gaspar等[28]发起的，全世界范围内6个国家17个肉瘤中心参与的I/II期临床试验（ITCC-050），通过单臂的设计，联合伦伐替（Lenvatinib）和异环磷酰胺、依托泊苷（IE, ifosfamide + etoposide）的化疗，中位的疾病无进展生存期延长到了8.7月（95%CI 4.5-12.0月），4月的疾病无进展率到达51%（95%CI 34-69%）。在该研究3+3剂量爬坡试验中，最终确定的II期推荐剂量（Recommended Phase 2 Dose, RP2D）为伦伐替尼14 mg/m²/d（每天最大剂量24mg）+异环磷酰胺 3000 mg/m²/d d1-3 依托泊苷100 mg/m²/d d1-3 Q3W静脉输液治疗。在IB期剂量扩展阶段，招募22名受试者，最终20名受试者以及15名IA期目标剂量组受试者纳入最终疗效分析[28]。 该研究的优势在于使用传统有效的二线化疗药物在与靶向药联合的过程中，克服了肺外转移灶单纯靶向治疗过程中迅速继发耐药的情况，延长了患者的继发耐药，但是药物的联用也让毒副作用相比于既往单一靶向药物治疗显著增加，严重不良事件的发生率约74%（22/35），未见治疗相关性死亡。最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞缺乏（77%），血小板减少（71%），贫血（54%），白细胞计数降低（54%）等[28]。 目前，基于上述研究的骨肉瘤二线治疗的前瞻，全世界范围内多中心的随机对照临床试验正在开展（OLIE）[29]，将试验组设定为伦伐替尼联合IE化疗，对照组设立为传统的IE化疗，预计入组72受试者，随机化1:1到双臂研究中，在全世界范围内的80个肉瘤中心招募中。

2.剂量强化的一线化疗可改善初治局灶晚期尤文肉瘤的预后

对初治的尤文肉瘤患者，目前来源于临床试验EICESS92（European Intergroup Cooperative Ewing’s Sarcoma Study 92）和EE99（Euro-Ewing Intergroup 99）普遍将其分为：低危、中危和高位组[30]。低危即为局灶病灶，瘤体负荷较小（<200ml肿瘤体积），且化疗反应较好（化疗后残存活的肿瘤细胞小于10%）的尤文肉瘤；而中危组则为局灶肿瘤体积较大（≥200ml），或化疗反应差（化疗后残存活的肿瘤细胞≥10%），或存在肺胸膜转移灶；而高危组尤文则是存在弥漫性病变（除外肺胸膜转移，还存在肺外转移的情况）。对一线的化疗方案，2020年ASCO汇报的EE2012（Euro-ewing 2012）研究[31]显示无论是在疾病无进展生存期还是药物毒副作用方面，美国推崇的VDC-IE都略胜于欧洲普遍喜欢使用的VIDE方案。但是2021年新报告的意大利肉瘤组（ISG, Italian Sarcoma Group）和意大利儿科肿瘤协会（AIEOP, Asossicazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica）EW-1（Ewing-01）研究[15]，对局灶，小于40岁的初始尤文肉瘤患者，使用短疗程但是加大密度的VDI（长春新碱1.5mg/m2；多柔比星 40mg/m2/d*2d；异环磷酰胺 3g/m2/d*3d）序贯IE（异环磷酰胺 3g/m2/d*3d；依托泊苷 150mg/m2/d*3d）方案（9个周期，约25周结疗，A组）。对于常规VDC-VIA-IE的序贯方案（B组）（这估计是早年变化版的VIDE方案，设计临床试验初期，EE2012的临床试验结果尚未出来），发现两组病人5年疾病无进展生存期无差别（73% & 75%，P=0.526）；在化疗反应好的患者中：9疗程化疗的A组与13疗程化疗的B组，具有相似的结局（84% & 85%，P=0.996）；反应差的患者中：B组具有更好的5年疾病无进展生存期，但是需要更长时间的观察和更长的随访。该研究提示我们对局灶初始不敏感的尤文肉瘤，增加早期剂量强度和密度，但是缩短治疗时间，会有更多生存的受益[15]。

3.表观遗传学相关药物治疗进展期尤文肉瘤疗效初探

尤文肉瘤是好发于成人及儿童的罕见肉瘤，目前针对复发/难治尤文肉瘤治疗方式有限[11]。而对尤文肉瘤，EWS基因与五个不同的ETS转录因子之一（EWS- Fli1，最为常见）的融合是Ewing肉瘤的主导驱动因素，进一步研究显示该融合基因主要通过表观遗传学的调控来引发肿瘤的发生和发展[12]。而TK216主要为RNA解旋酶，其通过结合ETS蛋白，破坏蛋白-蛋白相互作用，抑制转录因子功能，导致尤文氏肉瘤细胞死亡[13]。在2021年Joseph Aloysius Ludwig等[13]更新的报告中，该IB/II期的临床试验总入组人数达到68名，累计可做疗效评价的受试者达到31名。中位年龄30.6岁，其中病灶部位由39%的受试者仅有肺转移，13%仅有骨转移，47%为其他部位转移。有3名客观缓解的受试者（其中两例CR在2020年汇报过，1例PR为新出现，但一个局部非靶病灶进展了，追加了局部治疗，受试者仍在继续使用TK216）。通过TK216和长春新碱的结合，人们发现只有对瘤体负荷较小的高危组病人做单药TK216的维持治疗可能才有更多的临床意义。进一步联合治疗也在探索过程中，该药毒副作用较小，SAE发生率36.8%(26/68)；未有患者因3级以上不良反应中止治疗。 另一个相关的选择性小分子抑制剂为seclidemstat（SP-2577），其化学名为赖氨酸特异性脱甲基酶1（Lysine specific demethylase 1, LSD1），其也可与ETS融合蛋白结合，使得促癌转录活动受到抑制[12]。在2021年Damon R. Reed等[32]的I期爬坡介绍中，可见LSD1抑制剂较为安全，最常见的3级以上不良事件为：呕吐（15%）、腹痛（11%）和低钾血症（11%）。II临床试验的推荐剂量为900mg BID口服。有1例病人出现了靶病灶的缩小，但是未到RECIST 1.1定义的PR的标准。

4.针对脊索瘤首个抗血管生成靶向药随机对照临床试验数据报告

脊索瘤为少见的骨来源恶性肿瘤，其最主要的治疗手段为手术切除[33]。当肿瘤复发或转移到不可切除阶段，其最主要的内科治疗药物为抗EGFR或PDGFR-β的小分子络氨酸激酶抑制剂[33]。近年来，依马替尼[34]、培唑帕尼[35]、苏尼替尼[35]、阿帕替尼[36]等相继出现单臂临床试验的数据报告，但对一个生长本身相对缓慢的脊索瘤来说，并没有随机对照临床试验，通过安慰剂的对照来说明疾病本身的进展进程。近年来，针对脊索瘤的免疫治疗也相继报告，其中抗PD-1的免疫应答率约5%，针对Brachyury疫苗的临床试验正在探索过程中（部分疫苗已宣告失败）[37]。 由法国肉瘤协作组牵头开展的REGOBONE是研究者发起的，一系列肉瘤的临床试验，前期探索了骨肉瘤、尤文肉瘤及软骨肉瘤的临床试验疗效[38]。本研究主要探索瑞戈非尼（Regorafenib）在复发晚期或者转移性脊索瘤的独立的队列临床研究。本研究通过随机2:1的队列设计，共入组27名脊索瘤受试者。主要终点：6个月的无进展率（改良的RECIST1.1评估标准）。最终，瑞戈非尼组的6月疾病无进展生存率为40%（6/14），但是安慰剂组也为40%（2/5）。瑞戈非尼组的中位疾病无进展生存期为8.2月（Q1，Q3，4.5，12.9）而安慰剂组为10.1（Q1，Q3，0.8，未达到），没有显著的统计学差异。该临床试验以失败告终，瑞戈非尼相比于安慰剂未见明显的优势[39]。

5.普通型软骨肉瘤特异性免疫治疗药物加速批准上市

普通型软骨肉瘤是化疗不敏感的恶性肿瘤，主要的治疗手段是手术切除[18]。但是该肿瘤低度恶性，部分肿瘤呈去分化表现，为高度恶性，当肿瘤局灶晚期不可切除或出现多发肺转移时，最主要的内科治疗方式为抗血管生成的靶向药，但是也极少出现客观缓解[18]。目前，软骨肉瘤的免疫治疗方面有所进展。据帕博利珠单抗小规模单臂的临床研究显示，免疫应答率约为5%[40]。而2021年M.D. Anderson的Vivek Subbiah等[41]探索了凋亡受体5（Death Receptor 5, DR5）的激动剂（肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL的受体）治疗普通型软骨肉瘤的IB期单臂临床试验结果，发现INBRX-109作为四价DR5的激动剂，对进展期的普通型软骨肉瘤，单纯免疫治疗的客观反应率达18%（2/18），疾病控制率达89%（16/18），中位的疾病无进展生存期达7.4月，中位的总生存期未达到。2021年1月美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）加速审批通过了对不可切除或转移性普通软骨肉瘤使用INBRX-109的免疫治疗。目前，针对不可切除或转移性普通型软骨肉瘤使用INBRX-109单药或安慰剂治疗的随机对照II期临床试验正在开展和招募中（NCT04950075）[41]。

6.骨肉瘤单细胞测序新发现：

明确而稳定的拷贝数扩增为其主要特点

目前随着二代测序的发展以及单细胞测序的深入，发现骨肉瘤、尤其是高危而难治的骨肉瘤，其基因型往往是以广泛而反复的体细胞拷贝数变异和结构重排为主，极少出现蛋白编码的体细胞点突变[42]。而2020年CTOS的通过单细胞测序的配对标本的比对，发现随着治疗的进行，骨肉瘤免疫微环境中逐渐出现M2型单核巨噬细胞的活化，其他类型的免疫细胞逐渐荒漠化[43]。2021年的CTOS进一步更新了单细胞测序的数据。来自于美国国家癌症研究中心（National Cancer Institute, NCI）的Ryan D. Roberts等[44]发现，骨肉瘤的单细胞测序也存在可观而稳定的拷贝数变异，进一步揭示了肿瘤发生和衍变过程中的基因不稳定的特征。该研究通过对7对配对骨肉瘤标本的单细胞测序，发现不同骨肉瘤的结构变异保持其各自特有的特征，类似于人类的指纹。但对同一株骨肉瘤的前后对比的标本，拷贝数变异极少，反而是稳定的。到底是什么导致了肿瘤的多样性和异质性呢？可能是表观遗传学的调控？骨肉瘤为何产生如此多的结构变异？进一步的研究仍在进行中。 单细胞RNA测序（scRNA-seq）在探索癌细胞的瘤内异质性以及细胞与肿瘤微环境相互作用方面显示出良好的价值。上海市第六人民医院骨肿瘤团队对来自7个原发性、2个复发性和2个肺转移性骨肉瘤病灶的100,987个单个细胞进行RNA测序[45]，通过对拷贝数变化和轨迹的分析，揭示了恶性骨细胞与恶性软骨细胞的转分化。在肺部转移性骨肉瘤病变中注意到有促炎症的FABP4+巨噬细胞浸润。与原发性骨肉瘤病变相比，在软骨细胞、复发和肺转移性骨肉瘤病变中观察到较低的破骨细胞浸润。重要的是，TIGIT阻断增强了具有高比例TIGIT+细胞的原发性CD3+T细胞对骨肉瘤的细胞毒性作用。这些结果构建了一个单细胞图谱，探索了肿瘤细胞内异质性，并提供了骨肉瘤的潜在治疗目标。

7.骨肉瘤肺转移局部治疗方式的探讨：

来自中国多中心回顾研究

关于骨肉瘤肺转移的局部治疗方式，各方专家总有不同的思考和不一致的意见[46]。整体上来说，目前普遍的认知为推荐手术切除肺部转移灶，且大多数欧美医生喜欢开胸切肺来进行肿瘤的彻底清除，避免遗漏[47]。整体上来说，通过手术切除肺部转移灶后，约20-30%的患者可能获得治愈[48]。但是，2015年CTOS在全世界范围内进行了内科、外科、影像科、儿科等各类医生的意见收集和e-mail投稿，发现对局部治疗方式是手术还是放疗，切肺的时机是化疗前、化疗中、还是化疗后均存在争议[46]。针对中国普遍存在骨肉瘤肺转移灶切除不太积极的现状，北京大学人民医院联合国内几家医院针对骨肉瘤肺转移的局部治疗方式以及长期预后做了回顾性的研究[49]。该研究对自2009到2020年骨肉瘤肺转移的连续病例进行随访，共观察了127名病人共605个肺部结节的变化及预后，中位随访32.4（95%CI: 30.8, 36.1）月；其中85个肺部结节进行了胸腔镜下的切除手术，520个肺部结节接受了局灶高强度放疗治疗（伽马刀或射波刀处理）；所有记录的肺部结节必须最大径大于3mm，但是对结节最大径在10mm以内的，必须通过随访或病理确认所谓的结节是骨肉瘤肺转移，孤立的肺内结节必须有手术病理确认为骨肉瘤肺转移；自肺部结节的局部治疗（手术或放疗）开始计算的12月疾病无进展生存期约35.6% (95% CI: 26.8, 44.4%)，在手术组和放疗组并未出现显著的统计学差异(44.7% vs. 28.4%, P = 0.755)；放疗导致的放射性肺炎的发生率为72.1%，大多数为可逆或经治疗后好转。该研究的结论为：现代高分辨肺部CT足以发现骨肉瘤患者肺内的微小结节，胸腔镜肺部转移灶切除的结局与国外同类开胸切肺的文献报道预后类似，高强度放疗的局部预后类似于手术治疗，但需注意规避严重的放射性肺炎。

8.阿帕替尼联合IE化疗：

进展期骨肉瘤治疗组合初探

对进展期骨肉瘤，抗血管生成的靶向药的治疗基本已经达成共识，但是肺外病灶的快速继发耐药成为了影响预后的关键因素[25]。靶向药联合二线化疗目前成为新的关注热点[28, 29]。北京大学人民医院协同国内几家肉瘤中心[50]，对既往进行过阿帕替尼联合IE方案化疗的病例进行回顾，重新梳理和探索了合理用药剂量、药物毒副作用以及药物疗效的情况。 该研究回顾了自2017年6月到2020年7月的33名使用阿帕替尼联合IE方案化疗的进展期骨肉瘤病人，以及同期使用单纯IE方案化疗的骨肉瘤病人46名，对比既往单纯阿帕替尼治疗骨肉瘤（N=37）的前瞻数据（包括人口学资料和生存学资料）以及阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（N=41）的数据发现，使用阿帕替尼联合IE方案治疗的病人相比于其他三个队列更加终末期，但是中位随访28.4 (IQR,16.1-38.3)月，发现21/33 (63.6%)的病人存在客观缓解，中位的疾病无进展生存期为11.4 (IQR, 6.7‑18.4)月。该研究对比了不同剂量水平在中国人群的毒副作用发现，对成人来说可以长期耐受阿帕替尼500mg QD po联合异环磷酰胺1.8 g/m2/d d1‑3，依托泊苷100 mg/m2/d d1-3 Q2W。该研究提示，靶向药联合化疗对进展期骨肉瘤是一个相比于单纯靶向治疗更优的治疗组合[50]，有助于多发病灶的长期控制，如何进一步控制毒副作用有待于进一步经验的积累。

9.脊柱转移瘤外科治疗的微创化进展

随着基因检测、靶向治疗、免疫治疗及立体定向放疗的发展，恶性肿瘤患者的生存期明显延长，脊柱转移瘤患者的数量持续增长。对于这部分患者进行适当的外科治疗成为日益重要的课题。微创脊柱手术（Minimally invasive spine surgery, MISS）现在已经用于脊柱转移瘤[51]，其可使脊柱转移瘤患者在经受较小创伤的前提下，获得与传统开放性手术相类似的治疗效果。脊柱转移瘤MISS手术的术式一般包括：内镜辅助脊柱手术、小切口减压/融合、经皮椎弓根钉固定。内镜辅助脊柱手术包括各种完全内镜、微创内镜（如MED、PELD术）、双通道内镜等。小切口减压/融合是在传统开放手术（traditional open surgery, TOS）基础上进行手术入路方面的改良，以获得更小的切口与损伤，比如MI-TLIF（minimally invasive-TLIF）、XLIF等，通常与经皮内固定合用，以便完成脊髓神经减压和内固定操作。2021年，中山大学肿瘤医院团队在国内开展脊柱转移瘤的小切口可移动窗微创分离手术，取得了良好的效果，对比研究[52]发现，微创小切口的患者手术出血量更少，术后引流更少，并发症更少，术后恢复更快，安全性相当。 随着手术技术的提高与成熟，MISS手术的应用范围已经从简单的退行性变、创伤性疾病扩展到了脊柱肿瘤领域，并且在减少手术创伤、缩短康复时间方面比传统开放手术具有明显优越性。面对合适的病例，医生应该为这类患者选择创伤更小的MISS手术。导航与机器人辅助手术[53]在未来也可能应用于脊柱转移瘤MISS手术。

【主编】

郭    卫    北京大学人民医院

【副主编】

郭   征    空军医科大学唐都医院

王国文    天津医科大学附属肿瘤医院

牛晓辉    北京积水潭医院

张伟滨    上海交通大学附属瑞金医院

叶招明    浙江大学医学院附属第二医院

曲国蕃    哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

董   扬    上海市第六人民医院

韩秀鑫    天津医科大学附属肿瘤医院

李浩淼    南方医科大学附属第三医院

汤小东    北京大学人民医院

王   晋    中山大学附属肿瘤医院

谢   璐    北京大学人民医院

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