学术先声丨MED12可作为潜在的泛癌种免疫治疗的预测生物标志物

免疫检查点抑制剂（ICIs）主要包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂及CTLA-4 抑制剂三大类，它们在控制晚期肿瘤的临床效果上令人印象深刻。但在临床上，并非所有患者都能从免疫治疗中获益，仅有 20-40% 的病人会对免疫治疗产生反应，这时候免疫治疗的疗效预测生物标志物将显得尤为重要。近些年的研究已确定了几个可以预测泛癌种免疫治疗疗效的生物标志物，包括PD-L1阳性表达，MSI-H, TMB-H等，但是生物标志物阳性的人群相对较少，因此探索更多有效的预测生物标志物迫在眉睫。有研究发现中介复合体亚基12 （MED12）与中介复合体一起激活Wnt/β连环蛋白信号通路中的基因转录，调节抗肿瘤免疫。而且也有研究发现中介复合体亚基12 （MED12）是中介转录调节复合体的组成部分，与DNA损伤修复（DDR）和TGF - β受体信号转导有关，但是癌症免疫治疗疗效和MED12突变之间的关系仍是不明确的。

近日，先声诊断与南京鼓楼医院、大连医科大学附属第二医院合作，于2022年10月在European Journal of Medical Research（IF=4.98）发表文章[1]，利用6个公开的免疫治疗队列的多维数据，分析并探讨了泛癌种免疫治疗疗效和MED12突变之间的关系。

研究人群

研究选用6个免疫治疗的队列作为探索WES队列（n=474） （http://www.cbioportal.org/），再用MSKCC队列（n=1513）作为验证队列探讨免疫治疗对癌症的疗效和MED12突变之间的关系（图1）。

图1. 研究流程图

研究结果

首先我们分析了TCGA泛癌症队列中MED12突变频率，发现其突变频率为3.35%。接着，为了研究MED12的体细胞突变是否与对ICIs的应答相关，我们收集了6项免疫治疗研究（http://www.cbioportal.org/）中5种癌症类型的474例患者的全外显子组测序（WES）数据作为探索WES队列。结果显示，与MED12野生型（MED12- wt）患者相比，MED12突变型（MED12- mut）患者的无进展生存期（PFS）明显更长（mPFS:未达到，NR vs. 5.87个月，HR: 0.38, 95% CI: 0.17-0.85, log-rank P=0.015，图2A）。在纳入年龄、性别、TMB水平、癌症类型和治疗方式的多因素Cox模型中，这种联系仍然存在（HR: 0.40, 95% CI: 0.18-0.92, P=0.031;图2 B）。此外，MED12-Mut患者有更好的临床反应（ORR: 50.0% vs. 29.17%， P=0.077;DCR: 80.0% vs. 53.67%， P= 0.022，图2C, D）。   其次， 为了验证MED12的预测价值，我们用MSKCC队列（n = 1513）作为验证队列，以确定MED12- mut与总生存率（OS）之间的关系。在MSKCC队列中，与MED12-Wt患者相比，MED12-Mut患者获得的OS显著更长（mOS: 41 vs. 19个月，HR: 0.54, 95% CI: 0.34-0.85, log-rank P=0.007，图2E）。即使考虑到与WES队列相同的因素，多因素Cox模型也显示，MED12-Mut与显著更好的OS相关（HR: 0.60, 95% CI: 0.38-0.96, P=0.033; 图2 F）。  

图2. MED12突变在泛癌种免疫治疗中的预测价值

考虑到MED12在泛癌种免疫治疗中的突出预测价值，那么其影响免疫治疗的具体机制如何运作，接下来我们研究了MED12突变与野生型患者的肿瘤突变负荷（TMB）和肿瘤新抗原负荷（TNB）差异。在免疫治疗队列和TCGA队列中，MED12-Wt肿瘤的TMB均高于MED12-Wt肿瘤（均P < 0.05，图3A-C）。此外，在WES队列中，MED12-Mut患者的TNB更高（P=0.007，图3D）。先前的一项研究表明，MED12的缺失导致与DNA修复缺陷相关的免疫基因显著上调。因此，我们利用DDR基因集来探讨MED12-Mut和MED12-Wt样本之间DDR通路变异的差异，发现MED12-Mt患者在DNA损伤反应（DDR）通路中有明显更多的突变（图3E）。作为TME的主要组成部分，免疫浸润已被证明有助于肿瘤进展和免疫治疗应答。因此，为了进一步研究抗肿瘤免疫与MED12- mut在多种癌症类型中的关系，我们探索了MED12突变与免疫细胞浸润之间的联系。肿瘤浸润淋巴细胞，特别是CD8 T细胞和树突状细胞（DC），MED12-Mut肿瘤中比MED12-Wt肿瘤中更丰富（图3F）。事实上，大量的研究表明，TILs的密度与各种肿瘤的免疫反应呈正相关。肿瘤中CD8 +   T细胞浸润增加与更好的预后相关。树突状细胞通常与抗原的交叉呈递有关。因此，我们的研究结果表明，MED12突变患者有更高水平的CD8+ T细胞和树突状细胞浸润，从而使得患者的肿瘤免疫原性增强。

图3. MED12突变与肿瘤免疫增强的关系

研究结论

总之，我们的研究利用多纬度数据证明MED12突变与泛癌种免疫治疗更好的临床结果相关。因此，MED12突变有可能作为癌症免疫检查点抑制剂的预测性生物标志物。在未来的前瞻性试验中验证其预测价值，并在进一步的分子研究中探索其分子机制是有必要的。  

END

参考文献： [1]  Zhou Y, Tan Y, Zhang Q, et al. MED12 mutation as a potential predictive biomarker for immune checkpoint inhibitors in pan-cancer[J]. European journal of medical research, 2022, 27(1): 1-5. 撰写丨Bear 编辑、排版丨SX