丘脑‑皮质环路在全麻药物诱导意识消失中的作用研究进展

张芸芸刘畑畑 杨谦梓 董海龙

空军军医大学西京医院麻醉与围术期医学科，西安 710032

国际麻醉学与复苏杂志,2022,43(10):1108-1112.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20210430-00663

 基金项目 

国家自然科学基金（81620108012，81671373）

REVIEW ARTICLES

【综述】

全麻在机体中引起的效应是一种药物诱导的可逆转的状态，包括镇痛、遗忘和意识消失。随着麻醉药物分子靶点研究的逐渐深入，全麻药作用的分子机制越来越明确，然而麻醉药如何在神经系统的宏观层面诱发无意识状态仍有待研究。近年来麻醉的神经环路及神经网络机制研究成为神经科学和麻醉学领域的热点课题之一。丘脑和皮质是全麻药物的重要作用靶点，丘脑皮质间的信息交流对于意识状态的维持至关重要，全麻药物影响丘脑和皮质的信息处理可能是其诱导无意识状态的关键机制。本文将着重介绍丘脑‑皮质环路及其在全麻药物引起的意识状态改变中的作用。

1 丘脑‑皮质环路的特征

1.1　丘脑‑皮质环路的解剖学特征

丘脑是位于间脑中的卵圆形灰质核团，与皮质有丰富的解剖学连接。丘脑核团根据解剖学特征可分为感觉传递特异性丘脑核和非特异丘脑核两类。特异性丘脑核［如外侧膝状体（lateral geniculate nucleus, LGN）、内侧膝状体、腹后内侧核、腹后外侧核等］的中间神经元主要接收来自皮质下的感觉运动信息，而后特异性地投射到相应的初级感觉运动皮质的第Ⅲ层深部或第Ⅳ层，直接激活皮质神经元或通过激活抑制性中间神经元对皮质发挥前馈抑制作用；非特异性丘脑核（如板内核、丘脑中线核等）的非特异性中间神经元广泛接受来自皮质第Ⅴ层锥体细胞的投射，整合多来源信息后主要投射至广泛皮质的Ⅰ层和Ⅵ层。此外，特异性丘脑核团接受其投射皮质第Ⅵ层锥体细胞的单突触投射，可直接激活丘脑神经元，或通过激活丘脑网状核（thalamic reticular nucleus, TRN）的γ‑氨基丁酸（γ‑aminobutyric acid, GABA）能神经元间接抑制丘脑活动。与皮质第Ⅵ层到丘脑的投射不同，皮质第Ⅴ层到丘脑的投射纤维不向丘脑网状核发出侧支，且其轴突末端并不局限于某个非特异性丘脑核团，而是弥漫地投射至非特异性丘脑区域。丘脑网状核GABA能神经元还接受丘脑‑皮质通路的兴奋性侧支投射，并与丘脑核团形成抑制性反馈连接（图1）。对于啮齿类动物和一些缺乏丘脑局部抑制性中间神经元的物种来说，来自丘脑网状核的抑制性输入可能是丘脑神经元的唯一抑制性输入来源。

1.2　丘脑‑皮质环路的突触特性

丘脑‑皮质环路中丘脑神经元接受两种不同的谷氨酸能突触传入：“驱动性”传入和“调节性”传入（图1）。“驱动性”传入指主要的信息流传递，而“调节性”传入对“驱动性”传入具有调节作用。根据“驱动性”传入的来源，丘脑可分为接受皮质下的“驱动性”传入的低阶丘脑和接受来自皮质第Ⅴ层“驱动性”传入的高阶丘脑。从神经生物学功能层面来说，低阶丘脑又称特异性丘脑核，高阶丘脑称非特异性丘脑核。后者参与皮质‑丘脑‑皮质环路（又称经丘脑的皮质‑皮质环路）。这种谷氨酸能“驱动性”传入能激活代谢型受体产生持续长时间的兴奋性突触后电位。以LGN参与的视觉环路为例，LGN主要接受两种不同的谷氨酸能传入，来自视网膜神经节细胞的“驱动性”传入和来自视觉皮质第Ⅵ层锥体细胞的“调节性”传入，这两种突触传入特性截然不同。因此，识别丘脑“驱动性”传入来源对于解析丘脑‑皮质环路的功能非常重要。

1.3　丘脑神经元的两种放电模式

丘脑‑皮质环路中的神经元有强直性（tonic）和爆发性（burst）两种放电模式，这两种放电模式依赖于胞膜上的T型钙通道（又名低电压激活钙通道）。Zhan等在猫的离体实验中发现：当外侧膝状体中神经元膜电位相对除极（>−60 mV）持续超过100 ms，T型钙通道失活，此时给予阈下刺激可诱发出一串单个动作电位，即tonic放电；当膜电位相对超极化（<−65 mV）持续超过100 ms，T型钙通道激活，Ca2+内流产生除极波形，即低阈值放电，此时给予刺激可在低阈值放电峰值处产生多个动作电位，即burst放电。burst放电的动作电位数量与膜电位超极化程度呈“S”型相关。在正常的清醒状态下，丘脑神经元以tonic放电为主，当意识水平在生理性（睡眠）或药理性条件下（镇静、麻醉）可逆性降低时，丘脑神经元的burst放电增加。Gent等发现，自然睡眠后在中央内侧丘脑（centromedial thalamus, CMT）给予tonic模式光刺激能够激活CMT，诱导动物从非快速眼动睡眠向觉醒状态转换；而在睡眠剥夺后给予CMT burst模式光刺激，能够促进广泛大脑皮质的慢波同步化，这提示丘脑神经元的放电模式可以调节大脑广泛皮质活性，进而双向调节睡眠觉醒状态。

1.4　皮质对丘脑神经元放电模式的调节

丘脑神经元接受突触输入是通过神经递质作用于离子型受体或代谢型受体。激活代谢型受体，产生一个潜伏期大于10 ms、持续时间大于100 ms的兴奋性突触后电流；激活离子型受体，产生一个潜伏期小于1 ms、持续时间小于几十毫秒的快速突触后电位。“驱动性”传入主要激活离子型受体，“调节性”传入主要激活代谢型受体。由于T型钙通道的激活与失活需要膜电位超极化或去极化持续时间超过100 ms，所以来自皮质第Ⅵ层谷氨酸能输入对丘脑神经元放电模式的调节具有重要作用。此外，皮质第Ⅵ层对丘脑神经元有单突触直接激活和通过丘脑网状核GABA能神经元前馈性抑制两种作用，因此来自皮质第Ⅵ层的“调节性”传入通过“push‑pull”方式控制丘脑神经元的放电模式。Crandall等发现，皮质第Ⅵ层对丘脑兴奋性的影响依赖于皮质活性，当皮质处于低频活动时，皮质‑丘脑的作用以前馈抑制为主；而处在高频率活动（即使是短暂的γ频率振荡）时，皮质‑丘脑的作用将转化为直接激活为主。直接激活或前馈抑制使得丘脑神经元相对除极或相对超极化，使T型钙通道失活或激活，进而产生tonic或burst放电。

2 丘脑‑皮质环路参与全麻诱导的意识消失和恢复      

2.1　丘脑是麻醉导致意识消失的关键区域

丘脑活动抑制是大部分麻醉药物诱导意识消失的共同特征。在CMT注射乙酰胆碱受体激动剂尼古丁、去甲肾上腺素或Kv1.2钾通道阻断剂都能够逆转吸入性麻醉药导致的意识消失作用，促进动物从麻醉中觉醒。而在清醒状态下注射GABA受体激动剂，能够使动物进入类似麻醉状态。人类丘脑中线核团的损伤可以导致植物状态，而深部电刺激处于微意识状态患者的此区，可使其行为反应增加。近年来，有学者相继报道丘脑室旁核、丘脑中央核等高阶丘脑在麻醉及睡眠的调节作用，提示高阶丘脑在麻醉导致意识消失过程中具有举足轻重的作用。

2.2　丘脑‑皮质环路电活动受麻醉药物影响显著

尽管丘脑在全麻后意识消失过程中的作用已无争论，丘脑‑皮质环路在麻醉过程中的变化及其意义却呈现矛盾的结论。Baker等发现，多种麻醉药麻醉后丘脑不同核团局部场电位的优势振荡频率从觉醒期的γ振荡（~40 Hz）逐渐下降并在意识消失后转变为以α波（8~12 Hz）或δ波（1~4 Hz）为主的中低频振荡，并且CMT神经元局部场电位的低频振荡优先于皮质和低阶丘脑出现，从而引领皮质δ慢波的改变。此结果提示麻醉后意识消失即刻属于高阶丘脑的CMT的电活动是皮质低频振荡出现的“扳机”。然而Velly等发现，相比皮质下结构，皮质脑电在意识消失的同时发生了巨大变化，而丘脑的电位变化在意识消失10 min后才发生。这提示皮质可能才是介导麻醉意识消失的部位，而丘脑抑制则可能是由于皮质‑丘脑兴奋传入减少导致。Flores等在大鼠前额叶皮质记录到与人脑电图同样的皮质振荡模式，并且大鼠前额叶皮质不同层的α振荡与丘脑不同核团的α振荡的相干性随着意识消失增加。除此之外，前额叶皮质深层的α振荡的能量比中间层和浅层更大，这表示丙泊酚不仅影响了皮质活动，也影响了皮质‑丘脑的活动，因为皮质‑丘脑投射主要起源于皮质深层。而这种麻醉敏感的深层皮质细胞是麻醉状态下丘脑自发放电的主要“驱动性”传入。以上证据均提示，丘脑是否是麻醉药作用的直接靶点，是否是意识转换的“开关”，尚有待深入研究。

2.3　麻醉药物改变丘脑‑皮质环路的功能连接

功能连接是指大脑中活动频率、相位和（或）振幅相似的相关区域。大量神经影像学证据表明，全麻药物可破坏丘脑‑皮质的功能连接，提示全麻通过作用于丘脑‑皮质系统，影响其网络通信进而改变意识状态。Liu等的研究表明，丙泊酚深度镇静下，非特异性丘脑‑皮质系统的功能连接相较于特异性丘脑‑皮质功能连接明显减少，提示非特异性丘脑‑皮质系统功能连接的改变与意识的消失和恢复有关。如前所述，特异性丘脑‑皮质通路主要中继外周感觉信息到皮质，而非特异性丘脑‑皮质系统接受多来源的皮质投射，整合后再弥散性投射至广泛皮质，主要发挥信息整合作用。因此，意识消失可能是丘脑‑皮质环路信息整合能力变化的结果。最新的研究证据表明，在氯胺酮麻醉状态下初级躯体感觉皮质可以保留对外部感觉刺激的反应，提示氯胺酮麻醉对特异性丘脑‑皮质系统的信息传递影响较小，这提示大脑在意识消失状态下虽然接收了外界的感觉信息传入，但由于其信息整合能力的下降而不能感知这些刺激，即“接收但不感知”理论。Lewis等的研究发现，在丙泊酚麻醉中，意识的消失伴随着大脑广泛区域慢波振荡（0.1~1.0 Hz）的增加。这种低频振荡不具有空间相干性，这表示丙泊酚所致意识消失伴随皮质间功能连接中断，皮质信息“碎片化”。

在特异性丘脑‑皮质投射末端所在的皮质Ⅲ、Ⅳ层和非特异性丘脑‑皮质投射末端所在的皮质Ⅰ层之间存在“一致性检测环路”（图1）。其结构基础是皮层第Ⅴ层锥体细胞的胞体和顶树突。顶树突接受皮层浅层的反馈信号，而胞体接受中间层的前馈信号，最终进行整合，这是丘脑‑皮质和皮质‑皮质信息整合的基础，有助于将不同的外界信息整合到单个认知体验事件过程中。而最新研究发现皮层第Ⅴ层锥体细胞顶树突到胞体的信号传导中断是多种麻醉药物作用的共同表现，提示麻醉药物导致的意识消失与丘脑‑皮质环路之间的信息整合能力下降有关。

3 总 结

皮质是意识形成与维持核心靶区，全麻药物改变意识状态最终是通过影响皮质的功能来实现的。皮质‑皮质的信息交流有两种方式，即皮质‑皮质直接连接和皮质‑丘脑‑皮质连接（又称经丘脑连接），而丘脑‑皮质连接破坏也可以导致皮质‑皮质信息交流中断。尽管目前影像学研究和在体电生理学研究都强调了丘脑‑皮质环路在信息处理、意识消失和恢复中扮演着非常的重要角色，然而丘脑‑皮质环路在麻醉过程中具体如何影响皮质的信息处理，及其在不同麻醉药作用下的机制调控有何不同，都需要未来进一步研究。深度理解丘脑‑皮质环路在麻醉所致意识状态改变中的机制，对于阐明全麻药物的作用方式、了解意识产生与维持的生理机制、研发更有针对性的全麻药物具有重要作用。