KRAS突变NSCLC——光明就在隧道的尽头

作者来自吉林大学第二医院，2022年10月发表于Frontiers in Genetics期刊。

题目：Light at the end of the tunnel: Clinical features and therapeutic prospects of KRAS mutant subtypes in non-small-cell lung cancer.

1、KRAS蛋白的一般结构和KRAS信号通路

活化的RAS基因于1982年首次被发现，这也是第一个发现的原癌基因。

RAS基因家族包括HRAS，KRAS和NRAS。KRAS位于12号染色体上，是最常突变的亚型。KRAS基因也是唯一主要在G12位点突变的RAS亚型。KRAS编码并制造KRAS蛋白，这是一种膜GTP酶。结构上，KRAS蛋白主要包括G结构域和C端结构元件[也称为高变区（HVR）]。G结构域包括一个开关区域（开关I和II）和一个P环，HVR主要将RAS锚定在膜上。

KRAS蛋白可以将细胞外信号传递到细胞核，并参与与肿瘤细胞生长、增殖、分化和凋亡相关的信号通路的调节。其活性主要由鸟苷三磷酸（GTP）或鸟苷二磷酸（GDP）介导，与GTP结合时被激活，与GDP结合时失活，GTP与KRAS的结合非常强。GAP用来水解和灭活KRAS结合的GTP，KRAS突变后，GTP的水解受到抑制，使得活性KRAS逐渐积累，从而打破了活性和非活性KRAS的调节循环。此外，KRAS突变可以持续激活下游途径，下游分子的持续活化导致肿瘤发生。由于KRAS蛋白的结构和调控途径，KRAS突变的靶向治疗很困难。因此，尽管KRAS是最早发现的癌基因，但突变KRAS亚型的小分子抑制剂的开发却很困难。长期以来，KRAS蛋白被描述为“不可用的靶标”。

GTP-GEF-GDP一开始笔者没看懂，再配合下图就明白了，没办法，基础薄弱。

2、非小细胞肺癌中的KRAS突变

KRAS在53.5%的病例中与其他基因共突变，共突变基因主要有TP53，STK11，MET（扩增），ERBB2（扩增），KEAP1，ATM，SMARCA4，ROS1和PIK3CG。KRAS/TP53 共突变是最常见的，约占所有病例的 39.4%。此外，研究表明，具有TP53和KRAS共突变的肺腺癌患者相比TP53或KRAS单独突变的患者，具有更高的程序性细胞死亡配体1（PD-L1）表达，这表明该人群可能受益于免疫疗法。

在KRAS突变的亚型中，KRAS G12C和G12V突变在流行病学上与吸烟史相关，而G12D突变在不吸烟的个体中更常见。KRAS突变可分为两种类型：transmutation（嘌呤核苷酸取代嘧啶，反之亦然）或 transfer mutation（嘌呤到嘌呤或嘧啶到嘧啶取代）。前者在吸烟的个体中更常见，而后者在不吸烟的个体中更常见。

3、KRAS G12C突变

KRAS G12C 突变亚型是 NSCLC 中最常见的 KRAS 突变。针对KRAS G12C的各种抑制剂已逐渐引入临床实践。目前，adagrasib和sotorasib是FDA批准的用于治疗KRAS G12C突变肺癌患者的药物。这些药物的主要作用机制是与KRAS G12C结合，从而将癌蛋白锁定在一个非活性状态，并阻止其发送驱动不受控制的细胞生长的信号。

Sotorasib (AMG510)

Adagrasib (MRTX849)

作者制表汇总了药物临床试验，就不上图了，要尊重人家的付出，感兴趣的可去查阅原文。

4、靶向药物的耐药机制及克服策略

耐药机制可分为内在耐药机制和后天耐药机制两种。

KRAS突变细胞可能都不依赖于KRAS激活来维持生存，并且可能对不同的KRAS信号传导具有不同程度的依赖性。比如在一项研究中，KRAS敲低后，两种主要的下游效应物（即ERK和AKT）的激活并未受到抑制。所以有研究认为，PI3K依赖性MAPK途径抑制剂可能是克服KRASG12C靶向耐药性的潜在选择。

（Ryan等，2020）已经报道了抑制剂治疗后的快速适应性抵抗和 MAPK 信号再激活。

（Xue等，2020）研究了癌细胞对KRAS突变抑制剂耐药的主要机制，发现当抑制剂作用于肿瘤细胞时，KRAS的功能受到抑制。然而，一些肿瘤细胞可以绕过这种效应并恢复增殖。即一些静止细胞产生了一种新的KRAS G12C蛋白以响应MAPK信号传导的抑制。

关于耐药机制，作者还讲了很多，太专业，看不下去了。

5、治疗非小细胞肺癌KRASG12C突变的不同策略

总体上，接受不同治疗方案的 KRAS G12C 突变患者的 PFS 和 OS 率低于其他 KRAS 突变亚型患者。

作者汇总了一些关于KRAS G12C亚突变与肺癌预后的主要研究，这个必须点赞。

poor的多，better的少，唉。

6、非小细胞肺癌中的KRAS G12V突变

 非小细胞肺癌中的 KRAS G12D 突变

这2个都略过，感兴趣的可看原文。

最后，感谢作者，写的这么好，干嘛不发中文...

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