2022 ASH | 肖志坚教授：第五版WHO标准共识亮点与争议并存，期待建立MDS生物学分型中国方案！

随着研究的深入，细胞遗传学和分子生物学在血液系统肿瘤中的指导地位不断升级。世界卫生组织（WHO）今年发布了第五版造血淋巴肿瘤分类（以下简称WHO 2022），对骨髓增生异常综合征（MDS）分型做出了重要调整，更加强调疾病的病理学及分子学特征。

在今年美国血液学年会（ASH）上，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）肖志坚教授带领团队聚焦WHO 2022中MDS新版分型标准的研究成功入选，该研究率先验证了新版分型标准在中国人群中的临床价值，已于今年10月正式发表于国际著名期刊Leukemia，为我国MDS的精准诊断和分层治疗提供了重要依据。本期【博医荟·大咖荟客室】有幸邀请到肖志坚教授接受专访，为大家解读第五版WHO分类中MDS分型更新，解读研究数据与临床价值，指导国内实践和探索，展望该领域发展方向。

蓄势待发，应时而动：

基于成熟数据库，第一时间验证最新分型

Q1：作为主PI，您带领团队高效取得如此高水平的研究成果，有哪些经验可以分享？

肖志坚教授：我们能够率先以大样本的数据对MDS的第五版WHO分类进行验证和分析，主要得益于本中心成熟的数据库，拥有完整的病例信息，包括持续的长期随访，每半年就会更新一次，为临床研究奠定了良好的资源条件。此外，得益于对国际学术动态的高度关注和与国际同行的密切交流，我们此前就提前了解到WHO即将发布新的分类标准、且有较多重大更新，因此预先计划和准备了这项研究。

新标准正式发布后，随即着手开展，以较快的速度提供了中国验证数据。研究结果确证了大部分更新点的科学性，但同时我们也发现了新版分类存在的一些问题、提出了相应的建议，希望及时为临床带来有益的参考和启示。

以机制为基础，以治疗为导向：

遗传学和分子学地位明显升级

Q2：第五版WHO 分类中MDS的分型有哪些重要更新？请您为我们简要介绍和解读。

肖志坚教授：新版分型最突出的特点就是强化了细胞遗传学和分子生物学对分型的价值，而相对弱化了形态学的作用。主要的更新包括以下几个方面。

1、命名更新：基于克隆证据，强调肿瘤属性

WHO 2022将骨髓增生异常综合征（MDS）更名为骨髓增生异常性肿瘤（MDN），强调了这一疾病的肿瘤性质，主要是鉴于随着二代测序（NGS）的推广应用，目前临床中90%以上的患者都能够找到克隆性证据、至少存在一个细胞遗传学或基因异常。但是考虑到语音和语法的问题，英文缩写仍沿用MDS。

2、病态造血：不再区分单系或多系

分类方面，WHO 2022不再区别MDS的病态造血系数。但实际上部分研究认为，单系病态造血患者预后显著优于多系患者。我们的研究也进一步探究了病态造血系数对临床特征和预后的影响。

3、以治疗为导向：遗传学和分子学特征优先于形态学

以机制为基础、以治疗为导向、细胞遗传学和分子生物学优先于形态学是WHO 2022分型的主要原则。随着对MDS细胞遗传学和基因特征研究的深入，学术界越来越多地认识到形态学的改变通常有相应的细胞和分子学基础；同时，随着新药的不断问世，一些细胞遗传学和分子学异常有了针对性的治疗手段。这些因素都使得细胞遗传学和分子生物学在MDS诊断分型中的地位不断提高。

需要注意的是，细胞遗传学和分子生物学异常要成为诊断分型的标志，也需符合几个条件。其一，在某一种既往的形态学亚型中，这种异常的阳性率显著高于其他亚型；其二，这种异常已被证实是发病的机制；其三，最好能够找到相对特效的治疗手段。新版分型中的MDS-5q、MDS-SF3B1和MDS-biTP53均是基于上述条件而作为独立亚型。

例如，MDS-5q（WHO2016中已存在，新版沿用）首选来那度胺治疗，不仅血液学缓解率高，还可达到遗传学缓解，疗效与没有5q缺失的患者截然不同。新增的MDS-SF3B1也有相应的SF3B1突变靶向治疗药物罗特西普可用，疗效确切。

再者，既往笼统地认为伴有TP53突变的MDS患者预后差、首选造血干细胞移植（HSCT），但近年的研究发现只有不伴复杂染色体核型异常的TP53突变或只有单等位基因突变(或缺失)的患者接受HSCT才有获益。因此，新版分型中将MDS-biTP53（MDS伴TP53双等位基因失活突变）独立出来，不再考虑选择HSCT，而应选择参加临床试验。

此外，研究发现NPM1突变的MDS形态学上更倾向于原发性急性髓系白血病（AML），因此新版分类将其从MDS中去除、归于AML。这种不满足诊断分型标志条件的分子生物学异常，再按照形态学去分类。

4、以病理学为基础：低增生型MDS、MDS 伴纤维化单列

既往学术界就注意到了低增生型MDS有独特的特征，除了具有MDS的肿瘤特性以外，还有与再生障碍性贫血类似的免疫异常发病机制，因此新版分型中将其单列为MDS-h。原始细胞增多的MDS中伴有骨髓纤维化的本次也被单列为MDS-f。这些都体现了WHO分型以病理学为基础的特点。

5、MDS与AML“界标”不变，但MDS-IB2可视为AML治疗

关于MDS与AML诊断的骨髓原始细胞比例截断值设定为20%还是10%，也是学术界争论已久的问题。新版分型中仍然沿用20%这一标准，但治疗方面，MDS-IB2可被视为等同于AML、临床医生可根据患者具体情况选择采取AML的治疗方案或推荐患者参加AML的临床试验。这是考虑到原始细胞截断值的主观性，其并不能反映骨髓致病机制中自然固有的生物学连续性，WHO还是更加强调基于MDS的分子学发病机制来分型。

另外，国际共识分类（ICC）中将骨髓原始细胞10%~20%的MDS称为MDS/AML，低于10%的归为MDS，高于20%的归为AML，认为10%~20%属于MDS和AML之间的过渡阶段。

验证共识，保留争鸣，探索前行

 Q3：基于您的研究成果与实践经验，您如何评价第五版WHO分类中MDS分型的这些更新？

肖志坚教授：总体来讲，WHO 2022比WHO 2016的分型与预后之间具有更好的相关性、临床指导价值更高，这是最显著的进步，但也还存在一些值得进一步探讨和改进的地方。

1、MDS-h预后更优、MDS-biTP53和 MDS-f预后最差，验证结果支持单列

新版分型将MDS-h从MDS-LB中独立出来，是因为MDS-h预后相对更好。我们的研究结果也支持这一更新，与MDS-LB患者相比，MDS-h患者的白细胞、中性粒细胞和血小板计数较低且MDS相关突变（U2AF1、ASXL1）频率显著较低，生存期较长。MDS国际工作组也支持将MDS-h作为独立亚型。

此外，我们的研究也显示MDS-biTP53和 MDS-f患者预后显著差于其他亚型，尤其是MDS-biTP53中位总生存期（OS）仅为10个月，支持将这两种类型独立分型，有利于后续更好地指导临床治疗选择。

2、MDS-LB-SLD与MDS-LB-MLD临床特征及预后差异明显，沿用单系与多系病态造血分类值得考虑

前面讲到，新版分型不再区别病态造血系数。但其实我们的分析发现，MDS-LB-SLD与MDS-LB-MLD患者的临床特征和预后是有显著差异的，MDS-LB-SLD患者的血红蛋白、白细胞和中性粒细胞计数更高，IPSSR和IPSSM分级更低危且预后更好。MDS国际工作组也提出应沿用上一版中单系和多系病态造血的分类、不应该取消，治疗上应有差别，与我们的观点一致。

3、MDS-LB中是否也应单列出伴纤维化亚型，值得商榷

除了MDS-IB中存在伴纤维化亚型以外，我们在实践中发现MDS-LB中其实也存在伴有纤维化的患者，而且我们的研究数据也支持其应被独立分型。但Leukemia杂志认为不同实验室的判断标准可能不同，要求我们删去了这部分内容。

理想与现实尚有差距：

规范诊断的可及性、同质化仍待提升

 Q4：国际MDS分型系统如何更好地应用于中国临床？

肖志坚教授：现阶段，我国要推广应用WHO 2022，还存在较多困难。首先是这一系列检查的经济学可及性，要完成这一套“规定动作”，费用不容小觑。除常规检查以外，还包括细胞化学染色（如铁染色、CE染色）、免疫组化（至少要包括CD34、CD117、CD41、CD61）、多参数流式细胞学、细胞遗传学检测[常规染色体核型分析失败后必须补做荧光原位杂交（FISH）]以及NGS（至少包含60个基因）。无论发达国家还是我国，这一套检查的费用都比较昂贵，并非所有患者都能承受。

其次是方法学的可及性与标准化，即能不能做、结果是否可靠。我国幅员辽阔，地区间、医院间发展的不平衡较为显著，具备这一套检查平台和技术的医院还不足够，且质量控制总体水平也还有待提升。这些都是国家目前面临的重要现实问题。

这些问题解决以后，事实上，诊断这一步做好了，有了精准的分型和准确的预后评估，进而高效指导治疗方案制订，患者能够少走很多弯路，不仅少花钱，而且能够生存获益。这在本中心实践中有充分的体现。我们有先进的诊断平台、高水准的质控和卓越的诊疗团队，慕名而来就诊的患者通常也有足够的心理和经济准备，基本都能配合完成相关检查，从而获得精准的诊断和治疗，节约了治疗费用，总体上省了更多的钱，也得到了最大化的生存获益。

生物学分型是发展大势“中国标准”亟待建立

Q5：您认为MDS诊断未来的发展趋势是怎样的？血研所是我国血液病诊疗的“国家队”，您带领团队后续在该领域有哪些探索规划？

肖志坚教授：国际上MDS的诊断从最初的单纯形态学发展到如今的形态学、免疫学、遗传学和临床应用4个要素综合诊断分型，在历年的修订和更新中，细胞遗传学和分子生物学的地位逐渐提升。可以预见，生物学分型将是主要的发展方向，未来可能完全根据细胞遗传学和分子生物学特征进行分型（因为即使形态学特征相同但生物学特征可能完全不同），更加精准地识别特定人群、精准治疗。生物学分型目前已经显现了一些“苗头”，WHO 2022中也有一定体现，靶向和免疫治疗的快速进步也将加速推进生物学分型的发展。

此外，目前MDS国际工作组提出了组学分型标准，我们也做了验证，发现其并不完全适用于中国人群。既往资料也表明，中国乃至亚洲的MDS人群细胞遗传学和基因突变谱系与白种人存在差异。下一步，我们应该拿出中国的多中心大样本数据，以此建立起MDS分型的“中国方案”，在总体指导原则不变的基础上，进行我国个体化的调整，为中国患者“定制”出最适合的方案。当前最易实现的还是基于细胞遗传学和基因突变特征，其他多组学技术尚在探索阶段，未来多组学标准建立后对分析系统也将提出更高的要求，需要依靠人工智能（AI）来处理检查数据，还有很长的路要走。

本中心去年基于单中心的回顾性分析已经提出了中国MDS分型的初步方案，发表于Cancer Research Communication杂志，仍有待全国的多中心、大样本、前瞻性研究数据进一步细化和优化，需要国内同道携手努力，也还需要克服诸多困难，包括各中心检测的标准化、足够的长期随访数据等。目前我们已有相关的研究计划，尽管道阻且长，相信只要行而不辍、大家团结一心，则行必将至！

专家介绍

肖志坚

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

主任医师、教授、博士生导师 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）副所院长

中国医学科学院血液病医院MDS诊疗中心主任、血液病理诊断中心主任

中华医学会血液学分会副主任委员

中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组组长

主攻研究方向为髓系肿瘤，特别是骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性肿瘤的发病分子机制和临床诊治新策略

获“新世纪百千万人才工程”国家级人选、卫生部“有突出贡献的中青年专家”、国务院“政府特贴专家”和“全国优秀科技工作者”等称号

《中华血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病•淋巴瘤》杂志副主编，《Blood Review》《Gene,Chromosomes and Cancer》等杂志编委

ASH 2022

第64届美国血液学年会（ASH）将于2022年12月10日~13日以线下（美国新奥尔良）及线上的形式召开。ASH作为全世界血液学工作者的盛会，每年都会公布和发表世界各国的最新血液学进展。届时将汇集各国知名血液病学专家，分享全球最前沿的研究进展和突破性临床数据。博医荟将持续关注并分享会议相关信息，整理专栏以飨食者。

编辑 | yueli

审核 | 肖志坚

排版 | luping