新药速递 | 全球首创EZH2抑制剂Tazemetostat为复发难治滤泡患者带来新希望

2020年6月18日，基于“一项EZH2抑制剂tazemetostat治疗滤泡性淋巴瘤患者的II期临床试验”，美国食品和药品监督管理局（FDA）批准tazemetostat治疗以下复发难治性滤泡性淋巴瘤的适应症：①用于治疗EZH2突变且既往至少接受了两种全身治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成年患者；②用于没有令人满意的替代治疗选择的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成年患者。这是表观遗传学领域首个获批用于治疗滤泡性淋巴瘤患者的靶向药物。

Tazemetostat是一种口服的EZH2小分子抑制剂。EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，如被异常激活，将导致控制细胞增殖的基因失调，从而可引起肿瘤细胞的无限制迅速生长。Tazemetostat可通过抑制EZH2酶活性而发挥抗肿瘤作用。

该II期临床试验共入组EZH2突变型（n = 45）和EZH2野生型（n = 54）的复发/难治性疾病的患者99例。研究显示tazemetostat显著延长了EZH2突变型和野生型患者的缓解持续时间（10.9月 vs 13.0月）和无疾病进展生存期（13.8月 vs 11.1月）。EZH2突变型患者达到了69%的客观缓解率（即肿瘤缩小50%的患者比例），EZH2野生型患者客观缓解率为35%，EZH2突变型和野生型患者均获得良好的肿瘤缓解深度（如下图所示）：分别有98%的EZH2突变型患者和65%的EZH2野生型患者的肿瘤出现不同程度的缩小。其中：对于利妥昔单抗难治型、利妥昔单抗和蒽环类化疗药均难治型、治疗后2年内复发等预期生存期短患者，均可从tazemetostat治疗中获益。在这些需要特别关注的患者中，如果发生EZH2基因突变，约2/3的患者肿瘤可缩小50%以上；如果是EZH2野生型，约1/3患者的肿瘤缩小50%以上。目前在所有受试者中尚未达到中位总生存期观察终点。

与此同时，tazemetostat也显示出了良好的安全性和耐受性。其常见的药物相关的不良事件是恶心、呕吐、腹泻、乏力、贫血、血小板减少症等，每项发生率均未超过20%；常见的严重（≥3级）药物相关不良事件为血小板减少症，贫血，乏力等，发生率均未超过5%。

从上述研究数据中可以看出，tazemetostat在EZH2突变的患者中表现出明显疗效，且整体安全性良好，口服给药方便，为复发难治性滤泡性淋巴瘤患者带来了新的治疗选择。

2021年9月，tazemetostat被引入中国，2022年2月获得批准开展桥接临床试验，具体为：一项tazemetostat治疗复发难治性滤泡性淋巴瘤患者的II期、多中心、单臂研究。目前该项桥接研究正在进行中。

此外，2021年6月，基于一项在日本患者中开展的tazemetostat治疗复发难治性滤泡性淋巴瘤的II期单臂研究，tazemetostat在日本获批上市，用于治疗EZH2突变的复发难治性滤泡性淋巴瘤患者。为及早惠及中国患者，2022年5月，tazemetostat在中国海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区获得进口批准。

我们期待EZH2抑制剂Tazmetostat在中国早日获批上市，为复发难治性滤泡性淋巴瘤患者群体丰富治疗选择，带来更多获益！

参考资料：

Morschhauser F, Tilly H, Chaidos A, et al. Tazemetostat for patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11):1433-1442. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30441-1. Epub 2020 Oct 6. PMID: 33035457; PMCID: PMC8427481.

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排版：小米 | 审校：秋识

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